基于4D-CT掃描的調強放療對老年肝癌患者惡性生物學指標的影響

金珊 蔣瑩 譚詩生

(貴州省人民醫院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

因肝臟耐受性不佳，易隨呼吸的運動移動，定位困難，故肝癌常規放射治療效果并不理想〔1〕。隨著放療技術的發展與完善，調強放療(IMRT)的應用使得肝癌的放療效果取得一定突破，現已成為射頻消融治療后又一有效的肝癌局部治療手段〔2〕。IMRT是三維適形放射治療的一種，在各個輻射野與靶區外形成一致條件后，針對靶區三維形狀及要害器官與靶區具體的解剖關系調節放射強度，較常規三維適形放療劑量分布更均勻，療效與安全性更好〔3〕。IMRT若要獲得理想效果，離不開照射前計劃靶區的確定。既往多利用常規3D-CT掃描確定計劃靶區范圍，這種常規的掃描手段定義的計劃靶區包含較多的非必要照射正常組織，這可能會增加正常組織受照射劑量，增加不良反應發生風險〔4，5〕。隨著CT掃描技術的發展，4D-CT掃描技術的出現不僅減少了呼吸運動偽影的影響，還能夠準確地對腫瘤運動特征進行描述，最關鍵的是，4D技術能夠有效減少3D-CT掃描造成的多照或漏照等情況發生，提高放療的安全性〔6〕。基于此背景，本研究對老年肝癌患者實施基于4D-CT掃描的IMRT，并與常規3D-CT掃描進行對比，旨在分析更安全有效的IMRT技術。

1 資料與方法

1.1納入對象 抽取貴州省人民醫院2016年1月至2019年1月收治的80例老年肝癌患者，均符合入選標準：(1)診斷標準：符合《原發性肝癌診療規范(2011版)》〔7〕中原發性肝癌相關診斷標準，經病理診斷與臨床診斷確診；(2)IMRT治療指征：①不適合接受根治術或射頻消融術治療者；②接受根治術或射頻消融術治療后為徹底清除病灶者；③自身情況不愿意接受根治術或射頻消融術治療者；④經肝內肝動脈插管栓塞術治療后病灶未徹底清除者。(3)納入標準：①正常肝臟體積超出700 mm3；②腫瘤距離胃腸管等臟器距離超出1 cm；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)〔8〕體能狀況評分≤2分者；④Child-Pugh肝功能分級為A級、B級〔9〕；⑤年齡≥60歲；⑥肝腎功能正常；⑦患者及其家屬對本次研究內容均知情并簽署知情同意書。(4)排除標準：①肝炎活動期；②彌漫性肝癌；③伴其他心、肝、腎等重要臟器基礎疾病者；④伴其他腫瘤疾病者；⑤意識不清無法配合放射治療者。

1.2分組 根據隨機數字表法將80例老年肝癌患者分為對照組與研究組，各40例。對照組男31例，女9例；年齡60～87歲，平均(74.12±5.45)歲；腫瘤最大直徑0.9～6.0 cm，平均(3.12±1.17)cm；肝功能Child-Pugh分級：A級37例，B級3例；其中3例單發性腫瘤，37例多發性腫瘤；病理類型均為肝細胞肝癌。研究組男33例，女7例；年齡61～89歲，平均(74.21±5.56)歲；腫瘤最大直徑1.0～5.9 cm，平均(3.21±1.21)cm；肝功能分級：A級36例，B級4例；其中4例單發性腫瘤，36例多發性腫瘤；病理類型均為肝細胞肝癌。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法 全部患者接受IMRT治療，對照組經3D-CT掃描確定計劃靶區范圍，觀察組經4D-CT掃描確定計劃靶區范圍。

1.3.13D-CT掃描 患者取仰臥位，上舉雙手，在平靜呼吸的狀態下，使用飛利浦大孔徑CT掃描儀實施上腹部CT模擬定位掃描，序貫實施3D-CT軸位掃描，相關參數：掃描周期2.8 s，掃描時間1 s，間隔時間1.8 s，準直器寬度2.4 cm，重建層厚3 mm，總掃描時間30 s。

1.3.24D-CT掃描 儀器、臥位等同3D-CT掃描，相關參數：層厚5 mm，電壓120 V，電流120 mA，掃描時間>60 s，重建層厚3 mm；在進行4D-CT掃描同時輔以對應治療計劃系統，并利用紅外線攝像裝置，將其放置于劍突附近，記錄運動軌跡，同步記錄呼吸信號，4D-CT工作站將運動軌跡信號轉換為呼吸運動信息整合至4D-CT圖像資料內，再根據各個呼吸信號將不同呼吸周期的CT圖像平分為10個呼吸時相，指定T0時相作為吸氣末、T50時相作為呼氣末。

1.3.3IMRT治療 患者取仰臥位，固定體位后，囑患者平靜呼吸，根據3D-CT掃描或4D-CT掃描獲得的計劃靶區范圍設定計劃靶區體積，選擇5～8個共面進行照射，經劑量-體積直方圖確定最佳的放射治療方案與照射最大劑量。放射劑量1.8～5 Gy，5次/w，20～25次為1個療程。

1.3.4隨訪 在IMRT治療完成后，每隔3個月需對患者實施1次復查，包括肝腎功能、血常規、腫瘤標志物等，同時進行B超、磁共振成像、CT等檢查評估其治療效果，隨訪時間為6個月。

1.4療效評價標準 根據RECIST1.1評價標準〔10〕，(1)完全緩解：全部可見的目標病灶動脈期增強顯影基本消失；(2)部分緩解：全部可見的目標病灶動脈期增強顯影最大直徑較治療前縮小超出30%；(3)穩定：目標病灶較治療前縮小不及30%或增加不及20%；(4)進展：目標病灶直徑總和較治療前增加超過20%或有新病灶出現。臨床控制=完全緩解+部分緩解。

1.5觀察指標 (1)對比兩組計劃處方劑量。(2)血清惡性生物學指標：分別于治療前、治療結束時，采集患者外周空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min后取上清液，-80℃保存，使用深圳晶美生物工程有限公司提供的試劑盒，根據相關操作，采用酶聯免疫吸附法檢測血清惡性生物學相關標志物水平，包括：①腫瘤生長相關分子：血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-2,-9；②侵襲分子：細胞間黏附分子(ICAM)-1、尿激酶性纖溶酶原激活物(uPA)、內皮細胞特異性分子(ESM)-1；③肝癌標志物：甲胎蛋白(AFP)異質體-AL3、可溶性B7(SB7)-H3、高爾基體蛋白(GP)73、組織蛋白酶(Cat)S、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)。(3)不良反應：參照美國國立癌癥研究所事件通用術語標準3.0進行評價，包括惡心、食欲下降、乏力、骨髓抑制、轉氨酶升高、放射性肝損傷等。

1.6統計學方法 應用SPSS20.0軟件，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結 果

2.1計劃處方劑量 對照組計劃處方劑量為(49.57±2.01)Gy，明顯少于研究組的(55.01±3.25)Gy，差異有統計學意義(t=9.004，P<0.001)。

2.2療效 研究組臨床控制率〔38例(95.00%)，完全緩解17例，部分緩解21例，穩定1例，進展1例〕明顯高于對照組〔32例(80.00%)，完全緩解9例，部分緩解23例，穩定5例，進展3例〕，差異有統計學意義(χ2=4.114,P=0.043)。

2.3血清惡性生物學指標

2.3.1腫瘤生長相關分子 治療結束時，兩組血清VEGF、FGF、MMP-2、MMP-9表達均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3.2血清侵襲分子 治療結束時，兩組血清ICAM-1、ESM-1、uPA等表達均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血清腫瘤生長相關分子表達比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；下表同

表2 兩組血清侵襲分子表達比較

2.3.3血清肝癌標志物 治療結束時，兩組血清AFP-AL3、GP73、SB7-H3、AFU、CatS表達均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組血清肝癌標志物表達比較

2.4不良反應 全部患者按計劃順利完成治療，治療期間研究組與對照組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較〔n(%),n=40〕

3 討 論

手術切除、肝移植、射頻消融等均是常見的肝癌治療手段，但仍有部分患者因某些特殊原因無法接受上述治療或不愿接受上述治療，如合并肝硬化的老年肝癌患者，因腫瘤處于特殊部位，加之合并較嚴重的內科疾病，貿然實施根治術、射頻消融等治療可能會得不償失。對于這類無法接受常規治療的肝癌患者，目前仍無統一且理想的治療方案，患者常錯過根治性治療機會，預后較差。

基于螺旋斷層放射治療技術的IMRT是一種能夠獲得理想的局部控制率與生存率的惡性腫瘤替代治療手段之一〔11〕。近年來，越來越多研究證實IMRT在肝細胞肝癌中的應用價值，對原發性肝細胞肝癌的局部控制率為89.9%～100.0%，且完全緩解率與部分緩解率為61.2%～86.3%，1年及3年生存率分別為86.0%～95.0%、53.8%～70.0%〔12～14〕。這些報道指出IMRT并未帶給患者嚴重的放射性肝損傷，多數不良反應是可逆且程度輕微的，由此可見，IMRT用于肝癌的治療，特別是對于老年肝癌患者安全性好。本研究結果顯示，不論經3D-CT掃描的IMRT技術還是經4D-CT掃描的IMRT技術治療老年原發性肝癌，患者短期內疾病控制情況均理想，且治療期間組間不良反應無統計學差異，表明IMRT治療老年原發性肝癌有一定價值。但經比較后發現，基于4D-CT掃描的IMRT計劃處方劑量高于3D-CT掃描，且療效更好，提示4D-CT掃描確定計劃靶區范圍更確切，可有效避免經傳統3D-CT掃描造成的多照或少照等情況，腫瘤靶區獲得照射劑量更高，故治療效果更優。

VEGF、FGF、MMP-2,-9均在惡性腫瘤中大幅度升高，能夠誘導血管生成，是腫瘤侵襲、生長不可或缺的組成部分〔15〕。本研究結果表明，基于4D-CT掃描的IMRT技術對抑制肝癌腫瘤細胞增殖有著積極作用。ICAM-1多來源于腫瘤細胞，該指標高表達直接反映了腫瘤的存在與轉移；ESM-1可經聚糖鏈結合肝癌細胞生長因子推動腫瘤血管生成，是各類惡性腫瘤預后評估的重要指標；uPA能夠激活纖溶酶系統并降解細胞外基質底膜，增強腫瘤細胞穿透正常組織的能力，加速腫瘤的浸潤與轉移〔16〕。本研究結果顯示，研究組各侵襲因子表達明顯低于對照組，表明基于4D-CT掃描的IMRT技術在降低腫瘤細胞侵襲能力與惡性程度方面有一定應用價值。AFP-AL3、GP73、SB7-H3、AFU、CatS均是重要的肝癌標志物，在正常的組織內呈低表達，當肝細胞發生惡性病變時其表達將大幅度提升〔17〕。本研究結果顯示，研究組治療結束時的各肝癌標志物表達均低于對照組，表明基于4D-CT掃描的IMRT技術治療老年肝癌可大幅度減少肝癌活力分子表達，降低惡性腫瘤細胞的活性。究其原因為，4D-CT掃描是一種用于癌癥放射治療的新型螺旋CT掃描設備，集影像引導、調強適形放療與劑量引導放療于一體，實現了CT成像引導下的全角度聚焦，相較于其他諸如3D-CRT等技術，其照射時間較短，治療前可不在肝臟內放置金屬標記物，屬于無創操作，治療的風險與難度更低，安全性更好〔6，18〕；此外，基于4D-CT掃描的IMRT不僅能夠在治療期間對腫瘤的運動進行實時追蹤，還可經治療前的壓腹等一系列操作，減少呼吸運動幅度的影響，在每次照射治療前進行圖像引導下的匹配與校準，照射于靶區劑量更多，且不會過多地照射其他正常組織，效果更理想〔19〕。

綜上所述，基于4D-CT掃描的IMRT治療老年肝癌療效確切，可彌補常規3D-CT掃描存在的靶區遺漏或過大等缺陷，準確定位并縮小肝癌靶區，在保證照射覆蓋腫瘤的同時減少對正常組織的照射，患者各血清惡性生物學指標表達不同程度降低，肝癌細胞活性得到明顯抑制，腫瘤細胞惡性程度降低，無嚴重不良反應，安全可靠。