健脾消癭湯對老年橋本甲狀腺炎患者免疫炎性反應(yīng)及甲狀腺功能的影響

張梅香 徐斌 陸潔 王娟 柳正清 劉珍珍 龐元鑫

(蘇州市第九人民醫(yī)院 1內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科， 江蘇 蘇州 215200；2中醫(yī)科；3超聲科)

橋本甲狀腺炎是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病，主要癥狀為彌漫性甲狀腺腫大與甲狀腺功能異常〔1〕，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。西醫(yī)常用甲狀激素替代治療，能一定程度改善甲狀腺功能異常，但難以矯正免疫功能紊亂現(xiàn)象〔2，3〕。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，橋本甲狀腺炎屬中醫(yī)“癭病”、“癭瘤”范疇，主要病機為脾虛痰阻、肝郁氣滯，治則當(dāng)健脾理氣、化痰消癭〔4〕。健脾消癭湯為臨床經(jīng)驗方，聯(lián)合西醫(yī)治療橋本甲狀腺炎效果值得肯定。相關(guān)研究表明，橋本甲狀腺炎發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞免疫功能低下、炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)〔5〕。本文分析健脾理氣湯聯(lián)合西醫(yī)治療老年甲狀腺炎臨床療效及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2018年12月蘇州市第九人民醫(yī)院門診及住院治療老年橋本甲狀腺炎患者120例為研究對象，男15例，女105例；年齡60～74歲，平均(65.83±5.42)歲；病程2～15年，平均(6.64±1.08)年；病程嚴(yán)重程度：輕度31例，中度63例，重度26例。根據(jù)治療時間分為實驗組(2018年1～12月)64例、對照組(2017年1～12月)56例。兩組性別、年齡、病程、病程嚴(yán)重程度等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》〔6〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中〔7〕脾虛氣郁痰阻證標(biāo)準(zhǔn)；(3)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；(2)合并嚴(yán)重心肝腎功能不全者；(3)合并其他內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病者；(4)入院前1個月使用抗甲狀腺疾病藥物治療者；(5)中途退出或隨訪脫落者。

表1 兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組均給予心理干預(yù)、飲食管理、運動干預(yù)等常規(guī)治療。對照組同時給予優(yōu)甲樂(德國默克公司，國藥準(zhǔn)字J20160065，規(guī)格50 μg/片)口服治療，起始劑量50 μg/次、1次/d，4 w后根據(jù)甲狀腺激素水平調(diào)整劑量。實驗組給予健脾消癭湯聯(lián)合優(yōu)甲樂用法用量治療，優(yōu)甲樂同對照組。健脾消癭湯基本方：黨參、炒白術(shù)、茯苓、白芍、漸貝母各15 g，郁金、制香附、半夏各10 g，陳皮6 g，炙甘草5 g。隨證加減：焦慮失眠者加百合10 g、夜交藤15 g；頸部腫大明顯者加夏枯草、煅牡蠣各15 g；腹脹者加木香、檳榔各10 g；便溏者加薏苡仁15 g。水煎取汁300 ml，每日1劑，早晚餐后服用。兩組均以4 w為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4觀察指標(biāo) (1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕，以中醫(yī)證候減分率為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床痊愈(癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%)、顯效(癥狀、體征明顯改善，90%>證候積分減少≥70%)、有效(癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70%>證候積分減少≥30%)、無效(癥狀、體征無改善甚至加重或證候積分減少<30%)，有效率為臨床痊愈、顯效、有效所占總例數(shù)的百分比。(2)T淋巴細(xì)胞亞群：治療前、治療3個月，采集患者空腹靜脈血4 ml，取血清，采用流式細(xì)胞儀計數(shù)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。(3)炎性因子：治療前、治療3個月，同上取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ含量。(4)甲狀腺功能：治療前、治療3個月，同上取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗過氧化物酶抗體(TPOAb)含量。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件，計量資料組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2或秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療前，兩組老中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組中醫(yī)證候積分明顯低于同組治療前(P<0.01)，并且實驗組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組(P<0.01)，有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組CD8+T淋巴細(xì)胞與治療前比較亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組中醫(yī)證候積分及臨床療效比較

與治療前比較：1)P<0.01

2.3炎性因子比較 治療前，兩組IL-6、TNF-α、IFN-γ含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ炎含量明顯低于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

2.4甲狀腺功能比較 治療前，兩組血清TPOAb、TGAb含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組血清TPOAb、TGAb含量明顯低于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組血清TPOAb、TGAb含量明顯低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表5。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4 兩組治療前后炎性因子含量比較

表5 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

3 討 論

橋本甲狀腺炎是一種器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率約占甲狀腺疾病的22.5%〔8〕。超聲下可見甲狀腺彌漫性腫大、峽部明顯增厚，實質(zhì)回聲異常等，其中甲狀腺回聲羽狀、網(wǎng)樣改變是判斷橋本甲狀腺炎的超聲圖像特點。隨著彩色多普勒超聲、彈性成像技術(shù)的應(yīng)用，可通過觀察血流動力學(xué)、組織硬度提高橋本甲狀腺炎診斷準(zhǔn)確率〔9，10〕。橋本甲狀腺炎目前尚無根治性治療方法，臨床多采用糾正甲狀腺功能異常、減少甲狀腺腫大、控制病情進程等對癥治療〔11〕。甲狀激素替代治療通過外源性補充甲狀腺素，可緩解甲狀腺腫脹程度，改善甲狀腺功能低下所致不適癥狀，但無法改善免疫功能，治療效果有限〔12〕；同時，長期服藥也有一定的不良作用，對患者治療依從性也是一個考驗。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，橋本甲狀腺炎病位在脾、肝、腎三臟，為典型本虛標(biāo)實之證，本為先天稟賦不足，標(biāo)為氣滯、痰凝、血瘀，治則當(dāng)疏肝健脾補腎、祛痰化瘀散結(jié)。健脾消癭湯以四君子湯為基礎(chǔ)方。黨參性平味甘，能益氣、生津、養(yǎng)血；白術(shù)性溫味甘苦，為健脾益氣第一要藥；二者共為君藥。茯苓性淡味甘，可健脾安神，利于滲濕；郁金性寒味苦，可行氣解郁、涼血化瘀；香附性平味甘苦，能疏肝解郁、理氣寬中；半夏性溫味辛，可燥濕、化痰、散結(jié)；陳皮性溫味苦，可行氣止痛、健脾和中；五者共為臣藥，可助健脾益氣、燥濕化痰之功。浙貝母性寒味苦，能清熱解毒、化痰散結(jié)；白芍性寒味酸苦，可祛風(fēng)除濕、養(yǎng)血斂陰；二者共為佐藥。甘草性平味甘，當(dāng)為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，君臣佐使效命，共奏健脾理氣、燥濕化瘀、祛痰散結(jié)之功。馬燕云等〔13〕研究報道，健脾消癭湯聯(lián)合硒酵母膠囊能改善橋本甲狀腺炎患者(30例)甲狀腺功能，提高臨床療效(86.7% vs 42.4%，P<0.05)。本研究結(jié)果說明健脾消癭湯聯(lián)合西醫(yī)治療老年橋本甲狀腺炎效果值得肯定。

橋本甲狀腺炎為一種T細(xì)胞媒介自身免疫性疾病，在環(huán)境與遺傳因素的雙重作用下，輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)與抑制性T細(xì)胞(Ts)平衡被打破，Th細(xì)胞功能相對活躍，Ts細(xì)胞功能出現(xiàn)缺陷，激活B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗甲狀腺抗體，破壞甲狀腺組織，致使甲狀腺功能低下〔14，15〕。相關(guān)研究表明，橋本甲狀腺炎患者T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低，且降低程度與橋本甲狀腺炎嚴(yán)重程度明顯相關(guān)〔16〕。現(xiàn)代藥理研究表明，黨參多糖、白芍總苷均具有調(diào)節(jié)體液免疫、細(xì)胞免疫的功能〔17，18〕；茯苓、半夏也可呈劑量依賴性改善免疫功能〔19，20〕；動物實驗表明，四君子湯能增加脾虛動物模型小鼠外周血T淋巴細(xì)胞百分比〔21〕。王秀民等〔22〕研究認(rèn)為，疏肝健脾方(柴胡、黨參、白術(shù)、郁金等)聯(lián)合硒酵母片治療能糾正橋本甲狀腺炎(40例)T淋巴細(xì)胞紊亂狀態(tài)。本研究提示健脾消癭湯有助于改善老年橋本甲狀腺炎患者T淋巴細(xì)胞免疫功能。

Th1/Th2細(xì)胞偏移是橋本甲狀腺炎發(fā)病的重要機制之一，參與橋本甲狀腺炎組織損傷的細(xì)胞因子均來自于Th1細(xì)胞，Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子，Th2主要分泌IL-6等細(xì)胞因子。橋本甲狀腺炎作為一種自身免疫性疾病，也是一個炎癥不斷浸潤的過程〔23，24〕。相關(guān)研究表明，橋本甲狀腺炎患者血清IL-6、TNF-α、IFN-γ異常升高〔25〕。李敘穎等〔26〕研究認(rèn)為，消癭顆粒能夠通過抑制橋本甲狀腺炎大鼠血清IL-17、IL-23的表達，發(fā)揮治療作用。關(guān)溪等〔27〕研究報道，消癭合劑能夠減輕自身免疫性甲狀腺炎模型大鼠炎癥浸潤程度，且有明顯量效關(guān)系(大劑量組∶小劑量組=2.0∶3.5)。臨床研究表明，解毒消癭散外敷可降低亞急性甲狀腺炎患者(72例)血清TNF-α含量〔28〕。本研究中，實驗組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明顯低于對照組，與T淋巴細(xì)胞免疫功能變化有良好的匹配性。

本研究結(jié)果表明，健脾消癭湯聯(lián)合西醫(yī)治療老年橋本甲狀腺炎患者，有助于緩解臨床癥狀，改善甲狀腺功能，提高治療效果，其作用機制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、拮抗炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。需要指出的是，本文研究的局限性在于缺乏對免疫功能、炎性因子的動態(tài)觀察；同時，健脾消癭湯通過何種路徑影響免疫功能、炎性因子，仍需要更多的基礎(chǔ)實驗與臨床研究去求證。