氨基糖苷類抗生素的發展現狀與機遇

戴俊 凌靜 郭文

(1 中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198；2 常州方圓制藥有限公司，常州 213125；3 中國醫藥工業信息中心，上海 200040)

自從抗菌藥物應用于臨床以來，治愈并挽救了無數患者的生命，并使人類的平均壽命得以延長。然而，抗菌藥物的不合理使用導致了全球范圍內的細菌耐藥問題，尤其是多重耐藥問題(multi-drug resistance,MDR)，引起各國和全社會的高度關注。我國作為抗菌藥物使用大國，高度重視加強抗菌藥物管理，抗菌藥物臨床合理使用的長效機制正逐步強化。臨床除了期待新型抗菌藥物對“超級細菌”能有良好療效從而遏制耐藥菌發展外，也正在密切關注那些臨床用量并不大且療效確切的傳統抗菌藥物，例如以阿米卡星為代表的氨基糖苷類抗生素。此外，隨著2018年ZEMDRI(plazomicin)被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，氨基糖苷類抗生素再度成為藥物研究及臨床應用所關注的焦點。

本文旨在通過對氨基糖苷類抗生素的臨床價值、安全性等方面進行綜述，結合近年來該類藥物研發與市場現狀，探討氨基糖苷類抗生素創新研究與發展的機遇。

1 氨基糖苷類抗生素的臨床價值

氨基糖苷類抗生素是較早用于治療細菌感染的一類抗生素，具有氨基糖與氨基環醇的結構，具有水溶性好、性質穩定、抗菌譜廣、抗菌能力強和吸收排泄良好等特點。氨基糖苷類抗生素作為靜止期殺菌劑，屬于濃度依賴型殺菌劑，通過抑制細菌蛋白質合成過程和破壞細菌細胞膜的完整性而發揮殺菌作用，同時具有較長的“抗生素后效應”(PAE)，殺菌作用完全。臨床上主要用于治療需氧革蘭陰性菌如腸桿菌屬、克雷伯菌屬、變形菌和銅綠假單胞菌以及葡萄球菌(包括耐青霉素與耐甲氧西林菌株)引起的各種中重度呼吸系統感染、尿路感染、腸道感染、皮膚及軟組織感染等[1]，是臨床應用重要的抗菌藥物之一。由于氨基糖苷類抗生素的藥動學特性，胃腸道不吸收或極少吸收，故通常以靜脈給藥或肌肉注射為主要的給藥途徑，口服劑型僅適用于腸道感染，也有吸入性妥布霉素用于治療伴銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化(CF)。歸納而言，氨基糖苷類抗生素主要可用于嚴重的全身感染、尿路感染、菌尿、燒傷性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎等感染性疾病的治療，對敏感細菌所致感染的療效約為80 %。除此之外，氨基糖苷類抗生素還被用于阿米巴病(巴龍霉素)、淋病(大觀霉素等)以及結核病的二線治療(鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素等)[2]。

氨基糖苷類抗生素在臨床上很少單獨使用，目前僅美國FDA批準氨基糖苷類抗生素可用于非復雜性的泌尿系統感染(plazomicin除外)。Meta分析表明，單獨使用氨基糖苷類抗生素治療泌尿系統感染的療效和安全性與氟喹諾酮類/β-內酰胺類相當[3]。氨基糖苷類抗生素可用于無妊娠、無免疫抑制的泌尿系統感染。但由于其它單獨用藥缺乏試驗基礎，目前認為只有在氟喹諾酮類/β-內酰胺類耐藥的情況下，才可以考慮用氨基糖苷類抗生素單獨治療其它革蘭陰性菌引起的感染[4]。

氨基糖苷類抗生素作為靜止期殺菌劑通常與繁殖期殺菌劑(青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類等)聯用[5]，其中與β-內酰胺類抗生素聯用具有良好的協同作用，可延長氨基糖苷類抗生素的抗菌后效應，有效治療銅綠假單胞菌感染[6]。此外，氨基糖苷類抗生素與β-內酰胺類聯合使用，可治療感染性心內膜炎，如草綠色鏈球菌性、腸球菌性和葡萄球菌性感染心內膜炎。二者聯用也可減小氨基糖苷類抗生素的腎毒性[7]。Drgona等[8]提出氨基糖苷類與β-內酰胺類可聯合用于治療急性白血病或骨髓移植患者的發熱性神經性中毒。尤其對出現嚴重膿毒癥或敗血癥性休克的患者，或對高度懷疑有革蘭陰性菌感染的患者，應聯合治療。

2 氨基糖苷類抗生素的不良反應

氨基糖苷類抗生素的主要不良反應包括耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻斷作用等。耳毒性主要為前庭功能失調(多見于卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素等)，常見有眩暈、惡心、嘔吐、平衡障礙等；還有耳蝸神經損害(多見于卡那霉素、阿米卡星)，表現為聽力減退，嚴重時可致耳聾。耳毒性的主要誘發因素是中毒劑量的氨基糖苷類抗生素的使用，但研究顯示，氨基糖苷類抗生素致聾的患者中很大一部分是因為其母系發生藥物相關的耳聾，使患者遺傳了家族中的線粒體DNA突變[9]。李興啟等[10]研究了3種氨基糖苷類抗生素對豚鼠耳蝸和前庭的影響，發現其影響大小依次為慶大霉素＞阿米卡星＞依替米星；王沛英等[11]比較了依替米星和奈替米星對豚鼠的耳毒性，結果二者對聽性腦干誘發反應(ABR)閾值無顯著影響，但奈替米星對耳蝸和前庭功能影響大于依替米星。李家泰等[12]的研究表明，依替米星的耳毒性發生率為1.9%，低于奈替米星的耳毒性發生率3.9%。依替米星耳毒性主要癥狀為頭暈、眩暈、耳鳴，且發生率較低。

腎毒性是由于藥物經腎臟排泄，通過細胞膜吞飲在腎皮質處大量蓄積[13]。臨床表現為蛋白尿、管型尿、含紅細胞尿、氮質血癥、腎小球濾過減少等。腎毒性的強弱和藥物的蓄積量呈正相關。雖然氨基糖苷類抗生素的腎毒性是可逆的，停藥后患者即可恢復，但藥物對腎臟的影響會減緩其經腎的代謝和排泄，從而提高體內藥物的含量，加劇藥物的腎毒性[14]。Kahlmeter等[15]報道氨基糖苷類抗生素腎毒性發生率依次為慶大霉素＞阿米卡星＞奈替米星。楊宇等[16]在依替米星和阿貝卡星的安全性對照試驗中，依替米星未發生腎毒性，阿米卡星出現2例腎損害。唐春蘭等[17]在依替米星與奈替米星的下呼吸道細菌感染安全性研究中，依替米星的腎毒性發生率為1.22%，奈替米星為1.89%。由此可見，氨基糖苷類抗生素中奈替米星和依替米星的耳、腎毒性均較低，這可能由于兩者的化學結構比較相似。

神經肌肉阻滯是由于氨基糖苷類抗生素會抑制突觸前乙酰膽堿釋放和突觸后Ach受體，阻滯神經肌肉傳導功能，最終影響機體正常代謝。臨床表現為血壓下降、心肌抑制、手足麻木等類似箭毒樣作用[18]，這一作用表現較強的是新霉素。而依替米星上市后，較少有學者和臨床文獻報道此類副作用，一定程度上說明依替米星在此方面具有較高的安全性[19]。其他不良反應有過敏性反應，以皮疹、蕁麻疹、藥物熱等較為常見，嚴重的可致過敏性休克。部分氨基糖苷類抗生素可能引起肝損傷，表現為食欲不振、惡心嘔吐、ALT升高等，少數還會出現黃疸，一旦停藥很快可以恢復正常；也可引起多發性周圍神經炎，但較為少見[19]。

為更好地發揮此類藥物的抗感染療效，同時又提高用藥安全，保證患者用藥合理，在臨床應用中，應加強對氨基糖苷類抗生素的臨床用藥監護，延長給藥時間間隔(如每日1次給藥更具價值[20]，縮短用藥療程(≤7d)，盡可能選擇高效低毒的品種，及時進行血藥濃度監測以及避免不合理的藥物聯用[4]。此外，對于危重癥患者、老年人、兒童及腎功能不全的患者，需要通過個體化給藥以促進合理用藥。

3 氨基糖苷類抗生素的研發現狀

氨基糖苷類抗生素因其耳、腎毒性等不良反應發生風險，而使得臨床應用一度受到限制，抗菌優勢逐漸被淡化，研究與開發也進入“低谷”。然而，近年來細菌耐藥性的問題日益嚴重，其中尤以革蘭陰性菌耐藥問題為甚，臨床上對某些耐藥菌感染的治療方法極為有限[21-22]。隨著碳青霉烯類藥物耐藥菌株檢出率的快速上升，臨床除了對新型抗菌藥物充滿期待以外，也在對已上市的抗菌藥物進行重新評估以求對其能進行更好地合理應用。縱觀近年來CHINET的年度報告，不難發現，作為氨基糖苷類抗生素代表的阿米卡星對腸桿菌科和銅綠假單胞菌的耐藥率都非常低，僅高于替加環素和多黏菌素B[23]。由此可見，氨基糖苷類抗生素是非常值得開發研究的一類抗菌藥物。以下簡要介紹國產創新藥物硫酸依替米星和最近上市的plazomicin。

3.1 硫酸依替米星

硫酸依替米星是我國擁有獨立自主知識產權的國家一類新藥，也是我國制藥工業不斷謀求創新發展的標志之一。為了支持和鼓勵我國自主創新藥的開發上市，國家于1987年設立了新藥研究基金，在1987—1997年10年間，該基金共資助了382個新藥研究項目，僅4項獲批國家一類新藥，而硫酸依替米星就是其中唯一一項獲批國家一類新藥的抗感染藥物。研究人員通過遺傳學途徑篩選菌種并利用推理育種的原理，成功獲得了慶大霉素C1a的高產菌株；同時，參考類似奈替米星的合成原理，在慶大霉素C1a的2-脫氧鏈霉胺1-N位上引入一個乙基，得到了一個新化合物1-N-乙基慶大霉素C1a，即硫酸依替米星[24]。依替米星抗菌譜廣，對多種病原菌具有較強的殺菌活性及一定的抗耐藥性，同時還克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統氨基糖苷類藥物治療安全系數較低的缺點，現已被廣泛應用于各類細菌感染治療[25]。

楊啟文等[26]的研究文獻表明，依替米星對克雷伯菌屬、ESBLs陰性大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形菌屬保持了較高的活性(敏感率68.9%～100%)，對MSSA(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)、MRCNS(耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)、MSCNS(甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌)的敏感率也較高(85.1%～96.3%)，且對銅綠假單胞菌的敏感率為59.8%。在氨基糖苷類藥物中，依替米星的敏感率高于慶大霉素，稍遜于阿米卡星。而體內抗菌療效方面，陳雪華等[27]組織上海市11所醫院共350例進行了依替米星治療細菌性感染的臨床研究，發現其治療細菌性感染有效率為87.7%，痊愈率為52.7%；其中治療下呼吸道感染有效率88.3%，痊愈率49.0%；細菌清除率90.1%。再次證明了依替米星的體內抗菌活性均良好。此外，依替米星作為慶大霉素C1a的衍生物，大大克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統氨基糖苷類藥物治療安全系數較低的缺點，毒、副作用小。Ⅲ期臨床試驗的總體不良反應發生率為4.33%，其中耳毒性發生率為0.73%，腎毒性發生率為0.37%，均低于大部分氨基糖苷類藥物。

經過臨床試驗和多年臨床實踐表明，硫酸依替米星抗菌活性強，耐藥性低，耳、腎毒性也明顯低于其它氨基糖苷類抗生素。該藥上市后，隨著其有效性和安全性研究的不斷深入，臨床應用前景廣闊[28]。

3.2 Plazomicin

Plazomicin是由Achaogen公司研制的新一代的氨基糖苷類抗生素，是在西索米星的1位和6位分別引入取代基α-羥基-γ-氨基丁酸和羥乙基，能避免被主要的氨基糖苷類抗生素鈍化酶(AME)破壞而失去活性，從而被開發用于治療MDR革蘭陰性菌腸桿菌科細菌導致的嚴重感染，包括對碳青霉烯類抗生素耐藥的腸桿菌感染[29]。Plazomicin對需氧革蘭陰性菌具有廣譜活性，包括產超廣譜β-內酰胺酶的腸桿菌、耐碳青霉烯的腸桿菌和含氨基糖苷類修飾酶的細菌。其III期臨床試驗表明，在治療復雜性尿路感染(cUTIs)時，plazomicin的關鍵療效終點不劣于美羅培南[30]。因此，2018年6月，plazomicin被美國FDA批準用于治療復雜尿路感染[30]。盡管隨后Achaogen公司因為商業推廣的種種問題最終難以為繼而申請破產，但plazomicin良好的抗菌活性和低耐藥性，相信廣泛應用或進入中國市場指日可待。

4 氨基糖苷類抗生素的市場現狀

抗感染藥物作為目前我國醫藥市場中第一大治療類別，其中全身用抗感染藥物是最主要的市場應用。根據PDB藥物綜合數據庫檢索，2013年以來我國全身用抗感染藥物市場整體增速震蕩下降，2018年市場規模已達882億元，增速為3.0%(圖1)；注射用抗感染藥作為全身用抗感染藥物整體市場最主要的組成部分，其占比已達89%以上，2018年市場規模已達786億元，增速為3.3%(圖2)。由此可見，多年來我國對抗菌藥物不合理應用開展的全面的嚴控監管已顯現成效，抗菌藥物的臨床應用正逐步回歸臨床的實際應用需求；而抗菌藥物的注射劑型因其具有快速分布、起效迅速等顯著的治療優勢已被作為臨床抗菌藥物使用的最主要劑型。

此外，根據PDB藥物綜合數據庫檢索，氨基糖苷類藥物市場增速波動明顯，自2016年起逐漸回升，2018年整體市場規模已達12.4億元，增速為-0.8%，市場增速波動趨于平穩，近3年來市場規模逐漸穩定(圖3)。由此可見，隨著臨床抗菌藥物使用的日趨合理，以及氨基糖苷類抗生素獨特的作用機制、抗菌活性與較好的抗耐藥表現，使得其在臨床應用的地位趨于穩定，已成為臨床不可缺少的重要抗菌藥物。

圖1 2013—2018年全身用抗感染藥物整體市場規模(億元)和增速Fig.1 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of systemic anti-infective drugs from 2013 to 2018

圖2 2013—2018年注射用抗感染藥物整體市場規模(億元)和增速Fig.2 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of anti-infective drugs for injection from 2013 to 2018

本研究發現，在數據庫檢索中，目前臨床應用較多的氨基糖苷類抗生素包括了依替米星、異帕米星、阿米卡星、慶大霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、新霉素、大觀霉素和小諾霉素共10個品種，其中依替米星占比超過90%，占據了絕對的主導地位，異帕米星、阿米卡星和慶大霉素的占比約1%左右。由此可見，依替米星上市10余年來，臨床使用地位日益突出，這與其臨床療效與安全性有著密不可分的關系。

5 展望

近10年來，國內外新抗菌藥的研發已經進入瓶頸狀態，新藥上市較少，而細菌耐藥尤其是多重耐藥(MDR)問題的日趨嚴重，造成耐藥菌感染幾近束手無策。在加強抗菌藥物管理、細菌耐藥控制和杜絕抗菌藥物不合理應用的大時代背景下，臨床中的治療手段將更加規范，抗菌藥物的濫用現象已將被顯著遏制，產品的使用將回歸到其臨床價值本身。以氨基糖苷類抗生素為代表的一批傳統的高敏感性、低耐藥率抗菌藥物其臨床價值正在被重新發掘，這不僅可以持續降低抗菌藥物的使用強度，更有利于控制耐藥菌的發展。

與此同時，耐藥菌的抗菌藥物研發已引起各國政府、企業和科學家的廣泛關注，重點開發具有全新殺菌機制的能高效殺菌、安全無刺激、不易產生耐藥、易分解無殘留、對環境友好的新型抗菌制劑。除了結構改造獲得新型抗菌藥物以外，新劑型、新技術在抗菌藥物研發中的應用前景廣闊。以氨基糖苷類抗生素為例，霧化吸入抗生素能使氣道痰液中的藥物濃度達到體外最低抑菌濃度的20～100倍[31]。Mantripragada[32]介紹的一種多室脂質體(depofoam)技術，將慶大霉素、阿米卡星等氨基糖苷類抗生素包在油脂性基質中，經皮下或破損病灶給藥，將藥物傳遞至靶向部位，該技術可以有效延長藥物的作用時間，降低藥物毒性。

圖3 2013—2018年氨基糖苷類藥物市場規模(億元)和增速Fig.3 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of aminoglycoside drugs from 2013 to 2018

此外，今年8月美國醫療保險和公共醫療補助服務中心(CMS)公布的2020年度住院患者預支付系統(IPPS)實施方案對院內抗生素用藥報銷制度做出了重大改變，對新批準上市的抗生素給予了特別支持，以鼓勵藥企加大抗耐藥菌新藥研發投入，緩解日益嚴重的細菌耐藥問題。相信這必將進一步激發藥品研發機構對新型抗菌藥物的研究熱情，從而使臨床患者更為獲益。