解讀中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）
——妊娠期甲狀腺毒癥診治部分要點

鄭芬萍 李紅

在妊娠期中，正常的甲狀腺功能對于母體及胎兒的健康至關重要。妊娠期甲狀腺功能會發生生理性變化，妊娠婦女的甲狀腺功能亢進（甲亢）診斷與非妊娠婦女和男性相似，但有一些特殊的問題，而妊娠期甲亢的治療也與非妊娠婦女關注點不同。《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）[1]是2012 年版的更新版，它以中國2012 年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[2]和美國甲狀腺協會（ATA）2017 年頒布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和管理指南》[3]為藍本，結合中國學者的研究結果，修訂了妊娠期甲狀腺功能減退促甲狀腺激素診斷切點值、妊娠期甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進藥物治療等。本文就妊娠期甲狀腺毒癥的診治建議作一解讀，以期為臨床醫生對妊娠期間甲狀腺毒癥相關問題作出臨床決策提供參考。

1 妊娠期甲狀腺功能的生理適應性改變

1.1 妊娠期甲狀腺激素的變化 （1）人絨毛膜促性腺激素（hCG）和甲狀腺功能：妊娠早期胎盤分泌hCG 增加，hCG 因其與促甲狀腺激素（TSH）有相似的α 亞單位，故具有微弱的刺激甲狀腺激素合成作用。hCG 通常在妊娠8～10 周達峰，存在妊娠劇吐或多胎妊娠的婦女hCG濃度甚至更高。增多的甲狀腺激素抑制TSH 分泌，使血清TSH 水平降低20%～30%，TSH 水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4mU/L，20%婦女妊娠早期TSH 可降至0.1mU/L 以下。血清hCG 水平升高及TSH 降低發生在妊娠8～14 周，妊娠10～12 周是TSH 下降的最低點。由于hCG 的作用，妊娠早期血清TSH 參考范圍的上限值和下限值均會出現不同程度的下降，少數妊娠婦女TSH下限值甚至低于可檢測水平（＜0.01mU/L）。妊娠中期TSH 逐漸升高，妊娠晚期甚至會高于普通人群。但妊娠中晚期也有少數婦女TSH 分泌受抑制。游離甲狀腺激素（FT4）一般的變化規律是在妊娠早期因hCG 的作用而升高，可高于普通人參考范圍上限，而妊娠中期和晚期FT4逐漸下降。與普通人群相比，FT4的下限在妊娠中期下降約13%，妊娠晚期下降約21%。（2）血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）和甲狀腺功能：妊娠期間，雌激素會增加TBG 產生和TBG 的唾液酸化程度，而后者會減少TBG 清除，最終使血清TBG 濃度幾乎翻倍。TBG 從妊娠6～8 周開始增加，至妊娠第20 周達峰，一般較基礎增加1.5～2 倍，持續至分娩。TBG 增加帶來總甲狀腺素（TT4）濃度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循環甲狀腺激素的確切水平。TT4從妊娠7 周開始逐漸升高，16周達到最高，約升高50%。妊娠16 周前，從7 周開始，孕齡每增加1 周，TT4升高5%，大約在妊娠20 周時進入平臺期，維持至妊娠結束。

1.2 妊娠期特定的甲狀腺功能參考范圍 鑒于甲狀腺生理會在妊娠期發生變化，《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）和2012 年版以及ATA 2017 版《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和管理指南》均推薦使用妊娠期（早、中、晚期）特異性TSH 參考范圍以及FT4參考范圍。如果沒有妊娠期特定FT4參考范圍，且FT4水平似乎與TSH 水平不一致，則測定總T4水平可能優于測定FT4水平。

來自中國的一項研究結果表明，TSH 參考范圍在妊娠7～12 周下降，而妊娠7 周之前TSH 無明顯下降，所以可以采用非妊娠人群的TSH 參考值[4]。ATA 指南建議，妊娠7～12 周將TSH 的參考范圍下限降低約0.4mU/L（20%的妊娠婦女TSH 可以降低至0.1mU/L 以下），并將上限降低0.5mU/L（即TSH 參考值為0.1～4.0mU/L）。而基于我國一項納入了11 項中國研究的Meta 分析結果，《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）也提出4.0mU/L 作為中國婦女妊娠早期TSH 上限的切點值[5]。妊娠中期和晚期TSH 應逐漸恢復至非妊娠時正常范圍。新版指南特別提出，對于TT4，在妊娠16 周后可將普通人群參考范圍乘以1.5 得到妊娠特異的TT4參考范圍。妊娠16 周前，從7 周開始，孕齡每增加1 周，TT4升高5%。

2 妊娠合并甲亢的診斷和鑒別診斷

最近的一項關于妊娠期甲狀腺疾病患病率的系統回顧和薈萃分析顯示，臨床甲亢患病率在孕早期和孕中期分別為0.91%（95%CI：0.57%～1.29%）和0.65%（95%CI：0.04%～1.48%）、亞臨床甲亢患病率則分別為2.18%（95%CI：0.87%～3.72%）和0.98%（95%CI：0.30%～1.81%）[6]。雖然妊娠可以合并各種原因引起的甲亢，但仍以Graves病和妊娠期一過性甲狀腺毒癥（GTT）所致hCG 相關性甲亢最為常見，前者占85%，包括妊娠前和妊娠期新發的Graves 病，后者占10%。甲亢的其他病因如毒性結節性甲狀腺腫、無痛性/亞急性甲狀腺炎、醫源性甲亢等在妊娠期并不常見。

2.1 妊娠期甲亢的診斷依據 妊娠期甲亢（顯性甲亢）的主要診斷依據為血清TSH＜妊娠特異性參考范圍下限（或＜0.1mU/L），以及甲狀腺激素水平升至妊娠期的正常參考范圍以上。TSH＜0.1mU/L 提示可能存在甲狀腺毒癥，應當詳細詢問病史、體格檢查，進一步測定T3、T4、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。

2.2 妊娠期甲亢的病因和鑒別 一旦根據甲狀腺功能檢測結果建立甲亢的診斷，就應明確甲亢的病因。妊娠期甲亢的鑒別重點是GTT 和Graves 病甲亢。常可根據臨床表現和實驗室檢查（包括甲狀腺激素水平、甲狀腺自身免疫性抗體）來鑒別，見表1。總的來說，hCG 相關性甲亢通常短暫發生于妊娠前半段，高代謝癥狀通常不如Graves 病甲亢嚴重，但常伴隨妊娠劇吐，血清游離T4濃度僅輕微增高（T3濃度可能不高），無典型甲狀腺腫和眼征，TRAb（-）。對于非妊娠患者，常用甲狀腺放射性核素顯像來鑒別Graves 病與甲狀腺炎，但禁忌用于妊娠婦女。

GTT 以對癥治療妊娠劇吐為主，糾正脫水和電解質紊亂，不主張抗甲狀腺藥物（ATD）治療。當GTT 與Graves 病鑒別困難時，如癥狀明顯及FT4、FT3升高明顯，可以進行短期ATD 治療，如丙硫氧嘧啶（PTU）。否則可以觀察每1～2 周復查甲狀腺功能指標，GTT 隨hCG 下降逐漸緩解。如需對癥治療，可短時小劑量使用β 受體阻滯劑，需密切隨訪。

3 妊娠期甲亢的治療

3.1 亞臨床型甲亢 妊娠早期出現短暫性亞臨床型甲亢（TSH 濃度低于正常水平且血清游離T4處于妊娠階段正常范圍，或總T4未達到非妊娠患者正常上限的1.5倍）屬于正常生理現象。真性亞臨床甲亢雖可發生（可在妊娠各期），但通常不會導致妊娠不良結局[7]，無需在妊娠期治療。

表1 GTT 與Graves 病鑒別

3.2 顯性甲亢 胎兒和母親能否獲得良好結局取決于母親的甲亢控制狀態。妊娠期甲狀腺功能狀態與妊娠結局直接相關。甲亢控制不良與流產、妊高癥、早產、低出生體重兒、胎兒宮內發育遲緩、死胎、妊娠婦女的甲亢危象及充血性心力衰竭相關[8]。有研究顯示，胎兒暴露于過多的甲狀腺激素中，可能與遠期患癲癇和神經行為異常風險增加有關[9]。Graves 病婦女如擬妊娠，建議最好在甲狀腺功能正常且病情平穩的情況下（即在治療方案不變的情況下，2 次間隔至少1 個月的甲狀腺功能測定在正常范圍內，提示病情平穩）再妊娠。

Graves 病婦女計劃妊娠時可選擇以下方案:（1）如患者TRAb 高滴度，計劃在2 年內妊娠者，應當選擇甲狀腺手術切除；（2）131Ⅰ治療前48h 需要行妊娠試驗，排除妊娠，以免131Ⅰ對胎兒的輻射作用；（3）甲狀腺手術或131Ⅰ治療后6 月再妊娠，目的是使甲狀腺功能正常且穩定；（4）對于擬妊娠婦女，如Graves 病甲亢患者選擇ATD治療，建議計劃妊娠前停用甲巰咪唑（MMI），改換PTU。

ATD 治療的Graves 病婦女確診妊娠時策略和監測：妊娠6～10 周是ATD 導致出生缺陷的危險窗口期，MMI 和PTU 均有影響，PTU 相關畸形發病率與MMI 相當，只是程度較輕，而MMI 相關的畸形主要是皮膚發育不全和“MMI 相關胚胎病”，包括鼻后閉鎖、食管閉鎖、顏面畸形等[10-11]。鑒于ATD 有導致胎兒出生缺陷的風險，《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）推薦正在接受ATD 治療的婦女一旦確定妊娠，可以暫停ATD，根據臨床表現和FT4水平，決定是否應用ATD 治療，盡量在致畸關鍵期（妊娠6～10 周）之前停藥。如停藥后FT4正常或接近正常，可以繼續停藥，每1～2 周行臨床評估和TSH、FT4或TT4、T3檢測，如FT4繼續維持正常，妊娠中晚期可每2～4 周監測1 次甲狀腺功能。根據每次評估結果決定是否繼續停藥觀察；如有些患者停藥后甲亢癥狀加重，FT4或TT4、T3升高明顯，建議繼續應用ATD。

妊娠期Graves 病ATD 藥物治療和監測：在妊娠期發現的顯性甲亢需起始ATD 治療或有些患者在妊娠早期停用ATD 后甲亢可能復發或加重（危險因素包括：妊娠前ATD 治療時間＜6 個月、TSH 水平低、MMI 每日劑量超過5～10mg 或PTU 100～200mg 才能維持甲狀腺功能正常、有活動性眼病或巨大甲狀腺腫和高水平TRAb），在妊娠早期首選PTU（既往應用MMI 的妊娠婦女如在妊娠早期需繼續ATD 治療則更換為PTU）。ATD 的劑量取決于T4升高的程度和臨床癥狀的嚴重程度。MMI 和PTU 的等效轉換劑量比為1：（10～20）。在PTU 和MMI轉換時應當注意監測甲狀腺功能變化及藥物不良反應，特別是血常規和肝功能。如在妊娠早期之后需要繼續ATD 治療，新版指南對于妊娠中、晚期是否將PTU 改為MMI 無明確推薦。

妊娠期甲亢控制的目標是維持母體輕度甲亢狀態，減少胎兒甲減發生。妊娠期應使用最低有效劑量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或略高于妊娠期參考范圍上限，或將總T4維持在1.5 倍于非妊娠期參考范圍的水平。不推薦ATD 和左甲狀腺素（LT4）聯用，因后者聯用可能增加ATD 劑量，需要頻繁地評估監測甲狀腺功能并適當調整用藥量才能達到上述目標。指南建議妊娠期應用ATD 治療的婦女，FT4或TT4、T3和TSH 在妊娠早期每1～2 周檢測1 次，及時調整ATD 劑量，避免ATD過度治療，減少胎兒甲狀腺腫和甲減的可能性。妊娠中、晚期每2～4 周檢測1 次，達到目標值后每4～6 周檢測1次。從自然病程看，Graves 病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。妊娠中、晚期可以減少ATD 劑量，妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD。但在高水平TRAb（＞5IU/L）的妊娠婦女中，ATD 需持續應用直到分娩。

妊娠期TRAb 滴度和胎兒的監測：在妊娠后半期母體血清中高滴度的TRAb 是胎兒或新生兒甲亢或甲減的危險因素。既往應用過放射性碘治療、手術治療、或正在應用ATD 治療的Graves 病妊娠婦女，應在妊娠早期檢測血清TRAb。如妊娠早期TRAb 陰性，妊娠期間不需要再次檢測；胎兒甲狀腺在妊娠20 周功能健全，如果妊娠早期TRAb 升高，在妊娠18～22 周需再次檢測TRAb。如妊娠18～22 周TRAb 升高或開始應用ATD 治療，在妊娠晚期需要再次檢測TRAb。對妊娠后半期母體甲亢不能控制或存在高滴度的TRAb（高于參考范圍上限3倍以上）的妊娠婦女，需要從妊娠中期開始監測胎兒心率，超聲檢查甲狀腺體積、生長發育情況、羊水量等。對具有甲亢高危因素的新生兒，應密切監測其甲狀腺功能。胎兒心動過速（胎兒心率＞170 次/min，持續10min以上）應懷疑患兒胎兒甲亢可能。胎兒甲狀腺腫是另一個重要體征，發生在心動過速之前，超聲檢查是發現甲狀腺腫大的主要方法。

4 小結

本文就《妊娠和產后甲狀腺疾病的診療指南》（第2版）妊娠甲狀腺毒癥診治部分主要推薦意見作了解讀。和2012 年版的指南一樣，新版指南同樣強調妊娠特異性甲狀腺功能正常參考范圍的建立和妊娠早期甲狀腺毒癥的病因鑒別的重要性；而在妊娠期甲亢ATD 藥物的選擇、使用（及確診妊娠時停用）和監測調整方面新版指南則更加細化，尤其對確定妊娠后ATD 藥物的治療和監測策略作了修正，為臨床醫生對妊娠期間甲狀腺毒癥相關問題作出臨床決策提供了參考，也突出了中國特色。然而，依然有不少建議需要更多、更有力的循證醫學證據支持，以保持指南的實用性和先進性。