首診乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

張曉敏 余吉仙

肝癌是常見的惡性腫瘤之一。在我國，肝癌位居癌癥病死率第4 位，肝癌在男性惡性腫瘤發(fā)病率中位居第4 位，在女性中位居第6 位[1]。肝癌治療及預(yù)后與患者全身情況及腫瘤臨床分期密切相關(guān)。因肝癌早期多無癥狀，約1/3 患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移[2]。腫瘤轉(zhuǎn)移是影響肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的患者中位生存期約4.9 個(gè)月（1～59 個(gè)月不等），1 年生存率僅24.9%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于早期肝癌患者（5 年生存率可達(dá)70%）[3-4]。

原發(fā)性肝癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、局部淋巴結(jié)、骨骼和腎上腺[5]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行及時(shí)的局部治療能為肝癌患者帶來利益，因此在肝癌首診時(shí)確定是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。然而，系統(tǒng)的全身檢查包括胸部CT 和骨顯像（ECT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）等，價(jià)格昂貴且損傷身體，對(duì)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低的患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比欠佳。目前已經(jīng)有研究提出了無創(chuàng)性肝癌預(yù)后參數(shù)，包括腫瘤大小、血清甲胎蛋白水平、血管侵犯、腫瘤數(shù)量等[6-7]。然而目前尚無針對(duì)肝癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層的具體標(biāo)準(zhǔn)，且專門針對(duì)乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移研究較少。本研究以本院首診明確的乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，探討乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2016 年1 月至2017 年10 月于本院收治且資料完整的乙肝相關(guān)肝癌患者178 例。其中男146 例，女32 例，年齡27～80（55.89±10.25）歲。所有患者均為本院首診，由2 位主任醫(yī)師一致確認(rèn)符合乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范），且不合并其他惡性腫瘤，排除轉(zhuǎn)移性肝癌及其他非乙肝相關(guān)性肝癌。

1.2 方法 根據(jù)胸、腹部CT、頭顱MRI 及骨ECT、PET-CT 結(jié)果判斷有無肝外轉(zhuǎn)移，并以此分為肝外轉(zhuǎn)移組和無肝外轉(zhuǎn)移組。收集患者臨床資料，包括：年齡、性別、飲酒史、家族史、乙肝E 抗原狀態(tài)、血管侵犯、腫瘤個(gè)數(shù)、肝功能分級(jí)（Child-Pugh 分級(jí)：A、B、C 級(jí)）、腫瘤大小、甲胎蛋白等。根據(jù)腫瘤直徑大小，將數(shù)據(jù)分為＜3cm、3～5cm 及≥5cm；根據(jù)我國2017 年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤個(gè)數(shù)分為1 個(gè)、2～3 個(gè)及≥4 個(gè)病灶；根據(jù)我院甲胎蛋白參考值范圍0～9μg/L及我國2017 年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)志物甲胎蛋白≥400μg/L 的標(biāo)準(zhǔn)，將甲胎蛋白指標(biāo)分為0～9、9～400 及≥400μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析影響乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝外轉(zhuǎn)移組和無肝外轉(zhuǎn)移組患者臨床資料的比較 最終肝外轉(zhuǎn)移組31 例，無肝外轉(zhuǎn)移組147 例。兩組患者年齡、性別、飲酒史、家族史及乙肝E 抗原狀態(tài)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而兩組患者血管侵犯、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤大小、甲胎蛋白比較差異均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。

2.2 多因素logistic 回歸分析結(jié)果單因素分析中，腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、血管侵犯、Child-Pugh 評(píng)分、甲胎蛋白在兩組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；但是納入多因素回歸分析后顯示腫瘤大?。∣R=5.521，95%CI：1.410～21.613，P=0.014）、腫瘤個(gè)數(shù)（OR=1.882，95%CI：1.049～3.379，P=0.034）為乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，而血管侵犯、Child-Pugh 評(píng)分、甲胎蛋白等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床資料的比較

表2 肝癌肝外轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

肝癌肝外轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后及治療方案的選擇密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道原發(fā)性肝癌肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為12.2%～42%[5，8-9]，本研究中所得肝外轉(zhuǎn)移率為17.4%，與報(bào)道相一致。肝外轉(zhuǎn)移最常見部位為肺、肝周淋巴結(jié)、骨及腎上腺[6,10-11]。本研究中出現(xiàn)單純肺轉(zhuǎn)移10 例（32.26%）、肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9 例（29.03%）、單純骨轉(zhuǎn)移5 例（16.13%）、腹腔轉(zhuǎn)移4 例（12.90%），出現(xiàn)肺、骨、淋巴結(jié)多處轉(zhuǎn)移3例（9.67%）,可見肺為肝癌肝外轉(zhuǎn)移最常見部位，這可能與肺部有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，且從解剖位置來說距肝臟較近有關(guān)。

肝癌肝外轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Lee 等[12]研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)≥200×109/L、腫瘤直徑＞3cm 及甲胎蛋白≥100μg/L 與肝癌肝外轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Hsu 等[13]研究結(jié)果表明，腫瘤負(fù)荷較小但血清甲胎蛋白水平高、腫瘤個(gè)數(shù)多的患者應(yīng)積極篩查臨床轉(zhuǎn)移。Jun 等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白≥400μg/L，腫瘤大小、血管侵犯以及巴塞羅那分級(jí)B 級(jí)與肝外轉(zhuǎn)移相關(guān)。Aino 等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、Child-Pugh 分級(jí)與肝癌肝外轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究提示血管侵犯、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、甲胎蛋白與肝外轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，而年齡、性別、飲酒史、家族史、乙肝E抗原狀態(tài)與肝外轉(zhuǎn)移無關(guān)。本研究提示甲胎蛋白與肝外轉(zhuǎn)移相關(guān)。甲胎蛋白是肝細(xì)胞癌的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志，與細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡的抵抗力增加有關(guān)。有研究表明甲胎蛋白的過度表達(dá)通過上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)和激活PI3K/Akt 信號(hào)通路來促進(jìn)肝癌的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。因此甲胎蛋白可以作為肝癌肝外轉(zhuǎn)移的參考因素，但其具體數(shù)值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步大數(shù)據(jù)研究。

腫瘤大小與腫瘤肝外轉(zhuǎn)移相關(guān)，多因素分析顯示腫瘤大小為肝癌肝外轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤大小可以預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移可歸因于肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑，以細(xì)胞密度依賴的方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[15]。腫瘤個(gè)數(shù)亦是肝癌肝外轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多發(fā)性肝腫瘤與肝外轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)可能與腫瘤細(xì)胞本身的高侵襲性或和有利于促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境有關(guān)。另外，多發(fā)腫瘤導(dǎo)致的炎性和缺氧的微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化提供有力條件，以利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。研究顯示80%～90.7%的肝癌患者最終死因?yàn)楦喂δ芩ソ遊10，17-18]。Child-Pugh 分級(jí)反應(yīng)了肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能，分級(jí)越高預(yù)后越差。門脈血管侵犯與肝癌肝外轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，符合肝癌經(jīng)淋巴道及血管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的理論。

肝癌肝外轉(zhuǎn)移預(yù)后差，盡管目前有研究指出結(jié)合影像學(xué)及甲胎蛋白水平可以診斷肝外轉(zhuǎn)移，但尚無法區(qū)分首診患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)首診患者，過多的影像學(xué)檢查損傷患者身體又浪費(fèi)醫(yī)療資源。因此，臨床需要簡潔、廉價(jià)且靈敏的方法對(duì)肝癌患者進(jìn)行合理分層，針對(duì)患者制定個(gè)性化的診治策略。本研究基于患者首診時(shí)的臨床特征，篩查出乙肝相關(guān)肝癌肝外轉(zhuǎn)移高危因素，研究提示血管侵犯、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、甲胎蛋白與肝外轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，為肝癌患者轉(zhuǎn)肝外轉(zhuǎn)移分層標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。