臨床藥師參與1例肺栓塞合并肺曲霉菌病的藥物治療

盧克鵬 金美玲 蔡映云 呂遷洲 葉曉芬

摘 要 一例侵襲性肺曲霉病合并肺栓塞患者應用華法林抗凝期間INR異常升高，臨床藥師分別從患者的病情、飲食、藥物三方面分析該患者INR升高的原因。最終認為該患者華法林抗凝的影響因素有：①低蛋白血癥可使華法林游離濃度升高，抗凝強度增加；②伏立康唑為CYP3A4的強抑制劑，可抑制華法林代謝致使INR升高；③蘭索拉唑作為CYP2C9抑制劑，與華法林的相互作用是否具有臨床意義仍存在爭議，但華法林與泮托拉唑、雷貝拉唑聯用相對較安全。綜合分析評估后，認為低蛋白血癥可隨著病情緩解而逐漸糾正，PPI可更換相互作用較少的雷貝拉唑，而對華法林藥效影響較大的伏立康唑則需長期合并使用。最后建議華法林劑量由2.5 mg qd 調整為1.25 mg qd，密切監測INR。

關鍵詞 華法林 INR 相互作用

中圖分類號：R969.2； R973.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）21-0055-03

Clinical pharmacists participate in the drug therapty of a patient with pulmonary embolism and pulmonary aspergillosis

LU Kepeng1*， JIN Meiling2， CAI Yingyun3， LYU Qianzhou3， YE Xiaofen3**

（1. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Henan University of Science and Technology， Henan Luoyang 471000， China； 2. Department of Respiratory， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT International Normalized Ratio （INR） was abnormally elevated in a patient with invasive pulmonary aspergillosis and pulmonary embolism during anticoagulant therapy with warfarin and clinical pharmacist analyzed the cause of the increase in INR from the disease status， diet， and therapeutic drugs. Finally， the influencing factors of warfarin anticoagulation in this patient are as follows： hypoproteinemia can increase the concentration of free warfarin and increase the anticoagulant strength； voriconazole is a strong inhibitor of CYP3A4， which can significantly inhibit warfarin metabolism， cause an increase in the anticoagulant strength of warfarin and result in an increase in INR； whether the interaction between lansoprazole as a CYP2C9 inhibitor and warfarin has clinical significance remains controversial， however warfarin is safer in combination with pantoprazole and rabeprazole. After comprehensive analysis and evaluation， it was believed that hypoproteinemia could be gradually corrected as the disease was relieved， PPI could replace rabeprazole with less interaction while voriconazole， which has a greater effect on the efficacy of warfarin， needed to be combined for a long time. Finally， it was recommended that the warfarin dose should be adjusted from 2.5 mg qd to 1.25 mg qd and the INR should be closely monitored as well.

KEy WORDS warfarin； INR； interaction

血栓栓塞性疾病的長期抗凝治療一直是臨床中的重要問題。盡管新型抗凝藥物越來越受到臨床的重視，但華法林作為最古老的口服抗凝藥仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾病的一級和二級預防。但華法林的治療窗窄、劑量變異性大、其抗凝強度受很多食物和藥物的影響、需要實驗室檢測。本文介紹1例侵襲性肺曲霉病合并肺栓塞患者，在應用華法林抗凝治療期間國際標準化比值（INR）異常升高的案例，探討如何解決因藥物相互作用導致的治療矛盾，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 病史摘要

患者，男，64歲，身高170 cm，體重70 kg。10 d前無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰，為白色黏液樣痰，有發熱，體溫最高39 ℃左右，伴胸悶、氣急，活動后加重，休息后可稍有緩解。外院CT示：雙側腦基底節區腔梗，兩肺感染性病變，縱隔多發小結節。動脈血氣分析示：動脈血氧分壓（PaO2）36.3 mmHg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）33.5 mmHg，血氧飽和度（SpO2）69%。外院予頭孢哌酮、阿奇霉素、甲強龍治療后癥狀無改善，復查胸部CT示兩肺病灶進展，遂就診我院急診。急診查血常規：白細胞（WBC） 10.40×109/L，中性粒細胞百分比（N%）92.6%，血小板181×109/L；血生化：谷丙轉氨酶（ALT）81 U/L，谷草轉氨酶（AST）76 U/L，堿性磷酸酶（ALP）159 U/L，g-谷氨酰轉肽酶（g-GT）248 U/L，肌酐75 mmol/L，超敏C-反應蛋白（hsCRP）32.1 mg/L，降鈣素原（PCT ）0.27 ng/ml； 心肌肌鈣蛋白（cTnT）0.010 ng/ml，腦鈉肽（BNP）684.4 pg/ml；出凝血功能：國際標準化比值（INR）1.05，活化部分凝血活酶時間（APTT）76 U/L，D-二聚體（D-D）9.62 mg/L；動脈血氣分析：pH 7.43，PaCO2 33.70 mmHg，PaO2 54.10 mmHg，SpO2 91.3%；胸部CT平掃示兩肺炎癥（兩下肺顯著），左側少量胸腔積液；肺動脈CTA示兩肺動脈栓塞。急診予以美羅培南、左氧氟沙星抗感染，低分子肝素抗凝，還原型谷胱甘肽改善肝功能等治療。經治療后患者仍有咳嗽、咳痰、氣急不適。遂轉入呼吸科。

既往高血壓病史10余年，規律口服“硝苯地平、復方利血平”，血壓控制尚可；有糖尿病史。

體格檢查：體溫 36.8 ℃，呼吸 60次/min，心率16次/min，血壓（BP） 92/73 mmHg。神清，精神尚可。呼吸平穩，扁桃體無腫大。雙肺叩診清音，兩下肺可聞及少許濕性啰音。心前區無隆起，心界不大，心律齊，未聞及雜音。

入院診斷：①肺動脈栓塞；②呼吸衰竭；③肺部感染；④2型糖尿病；⑤高血壓。

2 治療經過

入院后初始治療方案：①美羅培南1 g ivgtt q8h；②莫西沙星 0.4 g ivgtt qd；③甲潑尼龍 40 mg iv qd；④那曲肝素鈣注射液7 175 IU ih q12h；⑤還原型谷胱甘肽2.4 g ivgtt qd；⑥蘭索拉唑 30 mg ivgtt qd；⑦其他對癥支持治療。

入院第5天復查血常規WBC 11.44×109/L，N% 93.3%；CRP 25.7 mg/L；胸部CT示兩肺炎癥較前進展。真菌感染不除外，遂加用伏立康唑200 mg po q12h抗真菌治療。入院第14天，痰培養示黃曲霉1+，胸部CT示兩肺多發感染性病變，合并霉菌感染。停用伏立康唑200 mg po q12h，改為注射用伏立康唑0.2 g ivgtt q12h，美羅培南1 g ivgtt q8h降級為頭孢吡肟2 g ivgtt bid，同時，加用華法林2.5 mg po qd橋接那曲肝素鈣抗凝治療。入院第21天，INR 上升至3.17。

3 藥師分析及建議

3.1 患者INR升高的原因

INR是華法林抗凝強度的評價指標，當INR值在2.0～3.0時出血與血栓栓塞的危險均最低。該患者目前INR值3.17，出血風險增加。那么，該患者INR升高的原因是什么？根據《華法林抗凝治療的中國專家共識》，各種疾病狀態、飲食、藥物均可影響華法林的吸收或代謝，從而引起INR變化。疾病因素：低蛋白血癥、營養不良、肝腎功能異常、發熱、嘔吐/腹瀉、甲亢、心力衰竭等都可能影響華法林的抗凝作用[1]。患者入院時肝酶升高，予以還原型谷胱甘肽保肝治療后，肝酶已經恢復正常。同時，患者住院期間體溫一直穩定在36.2～37 ℃之間，期間無嘔吐、腹瀉等不適，肌酐值正常，故可排除肝腎功能異常、發熱、嘔吐/腹瀉等對華法林的影響。患者入院第1～20天，白蛋白偏低（20～30 g/L）。低蛋白血癥時，藥物與血漿蛋白結合率下降，致使血中游離藥物濃度增加。因此當應用蛋白結合率高的藥物時，由于游離型藥物濃度增加，易發生不良反應。華法林的蛋白結合率達98%～99%，理論上，低蛋白血癥時華法林的血藥濃度增加，致使抗凝作用增強。Tincani研究證實[2]低蛋白血癥時，華法林蛋白結合率降低，游離華法林濃度增加，可增加出血風險。2015年BC指南中指出[3]，對于低蛋白血癥、營養不良、心衰的患者，華法林的劑量應適當降低。飲食因素：除了常見的富含維生素 K的綠茶、綠葉蔬菜等可以導致華法林的藥效降低，有些水果如葡萄柚、芒果、木瓜等可以導致服藥期間 INR 值升高。患者在治療期間并未發生明顯的飲食習慣的改變。近期也沒有食用可以影響華法林代謝的水果及果汁。因此我們基本排除飲食因素導致的 INR 異常升高。藥物因素：①伏立康唑主要經CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代謝，且伏立康唑是CYP2C19強抑制劑、CYP3A4弱抑制劑、CYP2C9中效抑制劑。說明書中明確指出伏立康唑與華法林合用時，可使凝血酶原時間顯著延長，當二者合用時需密切監測凝血功能，必要時調整抗凝藥物的劑量。目前也有臨床研究證實[4]，當伏立康唑與華法林合用時，可使INR增高并增加出血風險。如果必須要合用，需密切監測凝血指標，并調整華法林的劑量。②蘭索拉唑主要經CYP3A4、CYP2C19代謝，且是CYP2C19的強抑制劑。研究發現[5]，蘭索拉唑與華法林之間的相互作用是導致華法林 INR 值升高的一個獨立影響因素，應盡量避免聯合使用，若聯用時需要監測INR，而雷貝拉唑則可以安全地與華法林合用。近期一些大樣本、隨訪期較長的回顧性研究[6]認為，質子泵抑制劑（PPIs）并不增加華法林的抗凝作用、INR 值和出血風險，不需要監測和調整華法林劑量。總之，各研究對蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑與華法林的相互作用是否具有臨床意義仍存在爭議，但華法林與泮托拉唑、雷貝拉唑聯用相對較安全，基于安全性考慮，將蘭索拉唑改為對華法林影響較小的雷貝拉唑。