1例房顫伴既往血小板減少的藥師抗凝門診藥學實踐

楊娟 王強 勞海燕 劉曉琦

摘 要 目的： 探討臨床藥師在抗凝藥物治療管理中的作用。方法： 通過血常規（肝素鈉為抗凝劑）和血小板聚集功能檢測等方法，臨床藥師分析和判斷1例抗凝門診患者為EDTA誘導的假性血小板減少老年房顫后，結合不同抗凝藥物特點、房顫抗凝相關研究進展，為其制定了個體化的抗凝方案。結果： 患者順利啟動抗凝治療，1月后隨訪未發生出血事件。結論： 臨床藥師通過自身的專業特長，能為患者制定安全有效的抗凝方案，在抗凝藥物治療管理中發揮積極作用。

關鍵詞 房顫 血小板減少 EDTA 臨床藥師 華法林

中圖分類號：R973.2； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）21-0058-04

Pharmacy practice for an atrial fibrillation patient with previous thrombocytopenia in pharmacist anticoagulation outpatient

YANG Juan1，2*，WANG Qiang1，LAO Haiyan2，LIU Xiaoqi2

（Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Zaoyang City， Hubei Zaoyang 441200， China； 2. Department of Pharmacy， Guangdong General Hospital， Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the management of anticoagulant therapy. Methods： Clinical pharmacists developed personalized anticoagulation programs for an atrial fibrillation elderly patient with EDTA-induced pseudo-thrombocytopenia （EDTA-PTCP） according to different anticoagulant drugs traits， research progresses in anticoagulation related to atrial fibrillation and careful analysis of patient condition. Results： The patient started anticoagulation therapy successfully and no bleeding was found by follow-up a month later. Conclusion： Clinical pharmacists can develop safe and effective anticoagulant programs for patients through their own professional expertise and play an active role in the management of anticoagulant drugs.

KEy WORDS atrial fibrillation； thrombocytopenia； EDTA； clinical pharmacists； warfarin

腦卒中等血栓栓塞性并發癥是房顫（atrial fibrillation，AF）患者致死致殘的主要原因，在非瓣膜性房顫（NAVF）患者中，缺血性腦卒中的年發生率（約5%）是非房顫患者的2～7倍[1]，且隨年齡增長而上升，80～89歲的年發生率高達23.5%[2]。合理的抗凝治療是預防房顫相關腦卒中的有效措施，但同時亦將增加出血風險，因此是否進行抗凝治療需充分評估其獲益及風險。本文介紹1例就診于藥師抗凝門診的既往血小板減少的老年房顫患者，旨在分析患者血小板減少是否為乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）誘導的假性血小板減少（EDTA-PTCP），目前血小板聚集功能是否恢復正常和抗凝方案的選擇，希望為廣大臨床藥師在此類患者的治療過程中提供新的思路。

1 病例資料

患者，男，85歲，因“發現房顫7年”于2017-07-07就診。患者2010年于我院診斷為風濕性心臟病、輕度二尖瓣狹窄，房顫，因單次血常規示血小板計數（PLT）低（11.4×109/L）而未予抗栓治療；2011年確診為血小板減少癥（PLT最低19×109/L）后多次查因未果；近4年來反復用肝素鈉抗凝管進行血常規檢測示PLT正常，而EDTA管仍低，今為咨詢其房顫能否使用抗凝藥而就診。既往史：高血壓病史37年，血壓最高150/110 mmHg，近1月服用安博諾（150 mg/12.5 mg）qd降壓，血壓控制可；風濕性心臟病、房顫7年，血小板減少病史6年，期間不規律服用阿司匹林腸溶片100 mg/次qd；否認腎功能不全、腦梗死病史；無吸煙、飲酒史。

診斷：風濕性心臟病、二尖瓣狹窄（輕度）；心房顫動；血小板減少（？）；高血壓1級（中危）。

體格檢查：脈搏70次/min，血壓150/90 mmHg。神清，口唇無紫紺，心率 85次/min，心律絕對不齊；全身皮膚無瘀點、瘀斑，雙下肢無水腫。

輔助檢查：血常規（肝素鈉作為抗凝劑）：2014-02-18、2014-07-07、2015-01-09測得的PLT（×109/L）分別為127、118、101。

治療經過：2017-07-07檢測內、外源性途徑凝血因子、易栓癥、肝腎功能指標均正常，血常規：肝素鈉管、EDTA管PLT分別為228×109/L和96×109/L；心電圖：房顫；心臟彩超：風濕性心臟病，輕度二尖瓣狹窄，左心射血分數（LVEF）：60%；停用阿司匹林前、1周后血小板功能檢測中血小板最大聚集率分別為28%、72%（參考范圍69%～88%）；2017-07-24查國際標準化比值（INR）1.11，藥師建議患者予華法林1.5 mg po qn啟動抗凝，囑3 d后回院復查。2017-07-27查INR 1.72，繼續當前抗凝方案。

2 分析討論

阿司匹林預防房顫患者發生腦卒中的有效性遠不如華法林，國內外指南[3-4]均建議血栓栓塞危險較高的房顫患者口服抗凝藥以預防血栓栓塞性事件。患者為NAVF，CHA2DS2-VASc評分3分，為卒中高危，應啟動抗凝治療；但患者近6年因血小板減少而不規律予阿司匹林抗血小板，但近4年肝素鈉抗凝管血小板計數已示正常，目前是否啟動及如何抗凝，藥師需綜合評估患者既往血小板減少是否為EDTA抗凝劑引起的檢驗誤差及目前血小板功能是否正常等問題。

2.1 血小板減少的原因

EDTA-K2是血常規檢驗的最常用抗凝劑，通過與血液中凝血因子鈣離子結合形成螯合物而阻止血液凝固，但其偶爾可導致血小板凝集，因此可能發生EDTAPTCP，有研究[5]示其發生率約為0.09%～0.21%。相關研究[6-7]表明改用其他抗凝劑，如肝素鈉和枸櫞酸鈉，重新進行血小板計數檢查是解決EDTA-PTCP的常用方法。患者2010年血常規提示PLT減少以來反復查因未果，既往無風濕免疫疾病、肝病等可能引起血小板減少的疾病，也未服用引起血小板減少的藥物且藥物性血小板減少停藥后血小板一般能升至正常水平，即使在服用阿司匹林期間也無出血表現的癥狀，復查肝素管PLT正常。因此綜合考慮其由EDTA-K2抗凝劑引發的血小板假性減少的可能性大。

2.2 血小板聚集功能是否恢復正常

血小板聚集是血小板參與止血和血栓形成的重要環節，光比濁法（LAT）血小板聚集功能檢測是評價血小板聚集功能的金標準。相關指南[8]建議停用阿司匹林后血小板功能恢復正常需要7～10 d，但也有研究[9-10]顯示僅需4 d，因此藥師建議患者停用阿司匹林7 d后重測血小板聚集功能，結果示血小板最大聚集率恢復正常，由此說明患者目前血小板聚集功能正常。

2.3 抗凝藥物的選擇

2.3.1 華法林vs新型口服抗凝藥（NOAC）

華法林、NOAC（用于NAAF患者血栓栓塞預防，獲得我國CFDA批準的僅有利伐沙班、達比加群）是目前臨床常用的口服抗凝藥，均可有效預防NAAF患者卒中發生。華法林是抗凝治療的基石，具有作用時間長、價格低廉等優點。NOACs用于房顫患者抗凝治療的有效性及安全性不劣于華法林（包括中國人群的亞組分析），甚至優于華法林的結果也被大型研究[11-12]所證實。因NOAC不需要頻繁監測凝血指標、起效快、受食物藥物影響少等較華法林優勢而使其在臨床中的應用逐步增多。但是，針對80歲以上患者（特別是中國人群）使用NOACs的安全性和有效性研究相對華法林仍較少。另外，出血監測及拮抗劑方面，華法林可通過INR監測和維生素K1有效拮抗，而NOAC目前尚缺乏準確的評價指標且無有效的拮抗劑（僅有的達比加群酯特異性拮抗劑idarucizumab被美國批準上市但未在國內上市）[13]。此外，從經濟學來看，與華法林相比，NOAC預防NAVF不具備成本效果分析優勢[14]。因此綜合考慮后，藥師選擇給予本例85歲老年患者以華法林作為初始抗凝。由于種族和體重差異，我國人群達到INR目標值所需的華法林劑量可能低于歐美國家患者，中國指南[15]建議國人的初始劑量為1～3 mg；老年人因組織器官功能生理性衰退，華法林清除減少，初始劑量可適當降低，因此予以1.5 mg華法林開始服用。指南推薦華法林最佳抗凝強度為INR 2～3，此時患者抗凝效果好而出血風險低。但也有國內研究[16-18]顯示，INR保持在1.6～2.5、1.6～2.0、1.8～2.5均可有效預防NAVF患者血栓栓塞事件并降低和避免出血并發癥，所以結合患者既往有血小板減少病史且已85歲高齡，HALS-BLED評分2分，藥師將INR的調整目標設定為1.8～2.5，并囑患者定期監測PLT計數，避免PLT減少。同時，為提高患者抗凝控制質量，藥師對患者進行華法林相關用藥教育（包括INR的監測周期、出血反應的觀察等）并建議其3 d后回院復查。1個月后對其隨訪，患者一般情況良好，未發生出血反應。

2.3.2 NOAC的選擇

隨著年齡增長，患者后期若因行動不便等原因而無法對華法林的有效性和安全性進行定期監測，或依從性較好而TTR控制不佳，也可更換為NOAC，這也符合指南和相關研究[3，19-23]的推薦。但為保證患者安全有效用藥，需相應調整藥物劑量，如利伐沙班10 mg qd或達比加群110 mg bid。另外，NOAC半衰期較短，為保證有效性患者需具備良好的依從性和用藥連續性。研究[24]顯示達比加群的用藥連續性明顯低于利伐沙班（36.4% vs 31.9%，P<0.001），這與用藥頻次、不需要常規監測有效性和安全性均相關。而藥物代謝特別是腎功能是影響有效性和安全性的重要因素，二者相比，利伐沙班較達比加群受腎功能影響較小[利伐沙班的腎臟代謝率低于達比加群（33% vs 80%），二者分別避免用于eGFR小于15和30 ml/min的腎功能不全患者]；因此，當特殊人群（如高齡老年患者）應用NOAC時，若懷疑出血風險升高或出現輕微出血時，可將APTT、PT血藥濃度谷值時升高不超過正常值上限的2倍分別作為達比加群、利伐沙班使用者的安全性指標之一[25]。患者既往未規律服用阿司匹林，提示其依從性欠佳；最后，綜合上述因素，若患者后期予更換為NOAC，藥師建議可應用利伐沙班10 mg qd或根據情況調整劑量，必要時可將PT作為其安全性監測指標并定期監測腎功能。

3 總結與體會

本例85歲房顫伴既往血小板減少的患者，為咨詢其能否及如何啟動抗凝方案而就診于藥師門診。藥師利用各種檢測方法確定患者為EDTA誘導的假性血小板減少后，結合患者情況和各種抗凝藥物特征為患者制定了個體化的抗凝方案，并取得了良好的治療效果。各種因素均可對房顫患者進行抗凝治療造成治療矛盾，而血小板減少、高齡又是諸多因素中較常見的兩種。針對此例少見的EDTA-PTCP患者，提示藥師在對自身專業了解的基礎上，還需加強對相關學科的掌握和理解，如常見導致血小板減少的原因，特別是藥源性血小板減少的常見藥物；而對于80歲以上老年房顫患者，在傳統抗凝藥和NOAC之間如何選擇，目前尚沒有指南指引，因此藥師可利用自己的專業特長，積極查閱文獻，及時跟進房顫卒中預防抗凝藥物最新研究進展，為抗凝患者答疑解惑；通過對患者進行華法林用藥教育，提醒患者定期檢測，從而提高患者抗凝治療的效果，在抗凝藥物治療管理中發揮臨床藥師應有的積極作用。

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