2197例益氣通絡顆粒治療輕、中度缺血性腦卒中的遠期安全性研究

賀耀德，張 鵬，郭珍妮，岳淑敏，劉志偉，朱新臣，何根全，張繼才，王素娟，白江來，秦潤祥，辛麗華0，宋穎民，田書娟2，王晉潮3，楊 弋

腦卒中是導致我國居民殘疾及死亡的主要原因[1]。據統計，我國每年約有200萬新發腦卒中患者[2]，每年因腦卒中死亡的患者超過190萬[3]，每年腦卒中護理支出接近400億人民幣[1]，這帶來了巨大的社會經濟負擔。缺血性腦卒中約占所有腦卒中的70%[4]，因此，缺血性腦卒中的治療進展是備受國內外學者關注的話題。

近年來，隨著科技與認識水平的提升，中醫藥越來越廣泛地被應用于心腦血管疾病的治療及預防[5～9]。益氣通絡顆粒(曾用名參芪腦保顆粒)是神威藥業有限公司研制的中藥6類新藥，由黃芪、丹參、地龍、川芎、紅花等中藥組成，具有益氣活血、祛瘀通絡的功效，有文獻報道稱益氣通絡顆粒可通過調節基因表達在腦梗死缺血再灌注損傷中發揮神經保護作用[10]。益氣通絡顆粒治療缺血性腦卒中的有效性和安全性已在III期臨床試驗中得到證實[11]，并于2012年1月通過國家食品藥品監督管理局的審評批準上市。然而，既往的臨床試驗隨訪時間較短(4 w)[11]，其結果對于了解益氣通絡顆粒治療輕、中度缺血性腦卒中的遠期安全性價值有限。本研究共納入2197例接受益氣通絡顆粒治療的輕、中度缺血性腦卒中患者，并隨訪90 d，是迄今關于益氣通絡顆粒受試人群最廣、隨訪時間最長的臨床研究，旨在對益氣通絡顆粒治療輕、中度缺血性腦卒中的遠期安全性進行深入評估。

1 資料與方法

1.1 受試者 本試驗于2015年12月～2017年12月間從吉林大學第一醫院牽頭的國內44家中心招募患者，納入標準：年齡18～85周歲，性別不限；輕、中度缺血性腦卒中(NIHSS評分為4～25分)，發病時間在1 w～3 m以內、病情穩定的患者；在研究開始前，患者本人或其法定代理人已簽署《知情同意書》。排除標準：頭部CT顯示顱腦出血性疾病；重度的意識障礙(NIHSS的1a意識水平的項目得分>1分)；有吞咽功能障礙的患者；短暫性腦缺血發作(TIA)；患有出血性傾向的疾病；惡性腫瘤患者預計生存期不足3 m；嚴重肝腎功能損傷患者；過敏體質者(指對兩種以上的藥品或本次試驗用藥已知成份過敏)；妊娠期、哺乳期或有妊娠可能以及計劃妊娠的患者；在知情同意取得日之前的3 m內參加過其他臨床研究，或者正在參加其他臨床研究。本試驗估計不良事件的發生率為0.15%，為了檢測至少3種不良事件，需要2000例患者資料；考慮到患者脫落的情況，本研究計劃招募共2400例受試者。

1.2 試驗方法 所有受試者均接受益氣通絡顆粒沖服治療，1次1袋(12 g)，1日3次，持續4 w(或受試者退出)。本試驗于治療前(0 d)采集受試者的人口學特征、現病史、既往史以及實驗室檢查指標(包括血常規、尿常規、便潛血、凝血常規、肝功、腎功)，于治療結束時(28±2 d)記錄治療期間不良事件并再次采集實驗室檢查指標；治療后隨訪2 m，于隨訪結束時(90±7 d)記錄隨訪期間不良事件。除益氣通絡顆粒外，患者服用的任何藥物都被視為伴隨藥物并記錄在案。本試驗不限制參與者服用任何其他藥物。

1.3 安全性指標 本試驗的主要安全性指標為治療及隨訪期間不良事件、藥物不良反應的發生率。本試驗根據《常見不良反應事件評價標準》[12]對不良事件進行分類，當研究者評估認為一個不良事件與正在研究的藥物有關時，該不良事件被稱為藥物不良反應。

本試驗的次要安全性指標為治療結束時實驗室檢查指標異常的比例，當研究者評估認為治療結束時異常的實驗室檢查指標需要臨床干預時，該指標被稱為“異常有臨床意義”，否則為“異常無臨床意義”。

1.4 統計分析 本試驗采用描述性方法對研究中出現的不良事件、藥物不良反應、以及治療結束時實驗室檢查指標異常情況進行分析。

2 結 果

2.1 受試者資料 本研究實際招募了2197例受試者，所有受試者均接受了至少1袋(12 g)益氣通絡顆粒并被納入為安全性人群。安全性人群中有4例患者因基線資料缺失、1例患者因診斷錯誤被排除，因此，共有2192例(99.8%)受試者被納入全分析集；其中2018例受試者(91.9%)完成了為期90 d的隨訪。脫落的主要原因是不良事件(1.6%)、失訪(2.9%)、受試者停藥(2.5%)以及其他原因(1.0%)(見圖1)。全分析集中患者平均年齡為(62.69±10.09)歲，男性占64.0%，基線NIHSS評分為(6.1±2.58)。詳細的患者基線數據匯總見表1。

圖1 受試者流程圖

項目受試者(n=2192)基線特征 年齡(歲) 男性(%) NIHSS評分既往病史 卒中(%) 心肌梗死(%) 糖尿病(%) 高血壓(%) 高脂血癥(%) 胃腸道出血(%) 肝硬化(%)62.69±10.091403 (64.0)6.1±2.58563(25.68)41(1.9)501(22.9)1360(62.0)115(5.2)6(0.3)4(0.2)

2.2 主要安全性指標 本研究中不良事件發生率為11.0%，藥物不良反應發生率為1.1%；嚴重不良事件發生率為2.3%，無受試者出現嚴重藥物不良反應。分別有1.6%和0.5%的受試者出現了導致脫落的不良事件和藥物不良反應，無受試者死亡(見表2)。在本研究28例次藥物不良反應中，共有胃腸道系統癥狀22例次；頭暈2例次；皮炎皮疹2例次；發熱、大汗2例次(見表3)。以上不良反應均未予以針對性治療，停藥或對癥處理后癥狀即消失。

2.3 次要安全性指標 治療結束時共有341例患者出現谷丙轉氨酶異常，其中103例需臨床干預；156例患者出現谷草轉氨酶異常，其中50例需臨床干預。患者肝功異常的主要原因為合并他汀藥物治療，與益氣通絡顆粒無關，停用他汀藥物或加用保肝藥物后肝功即可恢復正常。隨訪過程中，研究者未發現與益氣通絡顆粒有關的實驗室檢查異常(無論有無臨床意義)，實驗室指標異常分類統計情況見表4。

表2 不良事件、藥物不良反應統計

表3 藥物不良反應分類統計

表4 治療結束時實驗室檢查異常分類統計

3 討 論

本研究共納入2197例患者作為安全性人群，經90 d隨訪，共有242例患者(11.0%)發生不良事件，23例患者(1.1%)發生藥物不良反應。藥物不良反應主要表現為胃腸道系統疾病、頭暈、皮炎皮疹以及發熱等，且無需針對性治療，停藥或對癥處理后即可自行緩解。益氣通絡顆粒由黃芪、丹參、地龍、川芎、紅花等中藥組成，國內的研究顯示，黃芪有可能導致皮疹、腹脹、納差、嘔吐、頭痛等不良反應[13]，因此考慮本試驗中患者出現的藥物不良反應可能主要與黃芪有關。隨訪過程中，研究者未發現與益氣通絡顆粒有關的實驗室檢查異常。

本研究選擇華東、華北、東北等腦血管病高發地區共44家中心招募患者，研究中心具有典型的區域代表性；同時，本研究隨訪時間長，采用多項安全性指標評估藥物安全性，因此，本研究結果可為益氣通絡顆粒的臨床應用提供更可靠的安全性依據。然而，本研究亦有幾點不足：由于缺乏安慰劑對照組，我們難以進一步探索益氣通絡顆粒治療輕、中度缺血性腦卒中的遠期有效性；其次，所招募患者的實際基線NIHSS評分為(6.1±2.58)分，提示患者腦卒中癥狀相對較輕，這使本項研究結論難以進一步推廣至病情更重的腦卒中患者。益氣通絡顆粒用于治療中、重度缺血性腦卒中是否安全仍需進一步探索。

本次大規模臨床研究發現除與說明書相符的胃腸道反應外，益氣通絡顆粒用于治療輕、中度缺血性腦卒中還可能出現頭暈、皮疹、發熱等不良反應，但這些不良反應發生率低，屬于罕見范疇，停藥或對癥處理后即可消失。同時，隨訪過程中未發現與益氣通絡顆粒有關的實驗室檢查異常。因此，益氣通絡顆粒治療輕、中度缺血性腦卒中安全性較高，值得在臨床上推廣。