一個價值十億美元的問題

趙天宇

當問到“PD-1之后的下一個重磅藥物”時，接受《財經》記者采訪的幾位新藥企業掌門人坐不住了。他們給出的答案各有側重點，其實不外乎一句話，“是我正在做的新藥?！?/p>

這些中國的新藥企業掌門人，是一個頗具辨識度的群體——清一色海歸博士，有知名科研機構或國際大藥企多年工作經歷，借由中國創新藥的政策、資本“東風”，歸國創業，從事新藥研發。

2019年10月30日，他們聚在同寫意舉辦的首屆全球生物醫藥前沿技術與政策法規大會上（下稱“生物醫藥大會”），嘗試回答這樣一個問題：抗癌領域的明星PD-1療法，從初現療效到成功上市已十年，這是一個新藥從開始研發到成功上市的生命周期，也是中國生物制藥從寥寥無幾到快速發展的十年，那么，下一個十年，他們會給患者帶來什么驚喜？

“這是個10億美元的問題”。天演藥業聯合創始人、首席執行官羅培志對《財經》記者說，這很難預測，新藥研發者需要不斷創造，讓新藥從夢想變為現實，才有可能接近下一個重磅。

誰能押中下一個全球重磅新藥？他們圍坐在一起，談笑風生，在身后下一個重磅藥的戰役已經打響，機會又一次降臨。

KRAS柳暗花明

在人類的癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，是最常見的腫瘤驅動基因之一，在肺癌、結腸癌和胰腺癌中高發。

KRAS曾被認為是最難搞定的癌基因，這一靶點早在1984年就已發現，但是多年來一直很難找到應對的辦法，甚至被冠以“不能開發藥物的癌癥靶點”的惡名。

這項研究的難度在于，KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這導致最終成藥非常困難。

新藥研發吸引了越來越多的研究者，如同沖刺珠穆朗瑪峰一樣，危險與迷人并存：研發十年、投入十億的案例比比皆是，行至關隘，隨時可能倒下，宣告研發失敗，放棄這條通路。然而，迷人之處在于，這一行永遠不缺少新的可能性——甚至多年來認為不可逾越的藥物開發難點，卻有可能突然一朝攻破。

今年6月3日，在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，國際生物制藥巨頭安進公司（Amgen）公布了KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結果。

業內為之一振，原因在于，研究者終于發現了異常KRAS蛋白表面上一個隱藏的凹槽，并以此為突破口，研制了靶向KRAS基因突變的新藥。這是第一種進入臨床階段的KRASG12C抑制劑。

隨后幾個月，安進公司不斷公布AMG510的臨床進展。

10月30日，安進公司在著名科學期刊《自然》上發文，介紹AMG 510的研發過程，AMG 510活性的臨床前證據，以及單一使用及和其他療法結合使用時，其潛在的誘導腫瘤細胞殺傷能力等。文章還提供了AMG 510臨床活性的早期證據。

研發人員在此文中指出，這些研究表明，AMG 510不但作為單藥表現出良好的抗癌活性，而且可以與多種靶向療法和化療構成組合療法，產生協同抗癌效應。

同時，AMG 510與PD-1抑制劑聯用，能夠促進腫瘤抗原的識別和T細胞記憶的產生，導致適應性免疫反應能夠識別，并且清除相關但是不攜帶KRAS G12C突變的腫瘤。

蘇州偶領生物總經理兼執行董事謝雨禮撰文評價，業界感到興奮，可能并不只因為這個數據有多好，而是RAS這個被認為不可成藥的致癌基因之王，經過30年努力，其直接抑制劑第一次接近成功。

一旦開發出藥物，市場前景非常廣闊。加科思醫藥技術開發有限公司董事長王印祥在生物醫藥大會上分析，KRAS突變實體瘤藥物，如KRAS G12C突變，預計在中國、美國、歐洲市場上，結腸直腸癌能達到15億美元的市場規模，非小細胞肺癌藥物市場達到44億美元;KRAS G12D/V突變市場更大，如結腸直腸癌藥物，市場規模或能達到98億美元。

這迅速吸引了各大藥企前來“占位”。

跨國藥企諾華在10月宣布，與Sixth Element Capital和英國癌癥研究中心Beatson研究所達成一項長期合作協議，共同開發治療難治型癌癥的新型KRAS抑制劑。此次合作是諾華今年針對KRAS抑制劑開發的第二項合作，7月諾華曾與Mirati公司達成合作，開發KRAS抑制劑的組合療法。

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司也宣布，將推動該公司的首款泛KRAS抑制劑進入臨床試驗階段。

KRAS這個曾經被認為“不可成藥”的靶點，迎來了新藥開發的熱潮。

不過，若把下一個重磅藥物的賭注全押在KRAS上，也未必穩妥。

臨床中，經常遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現象。安進公司最新的臨床試驗結果也表明，接受AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續出現發展。

由于PD-1僅對20%-30%的癌癥患者有效，王印祥告訴《財經》記者，KRAS可以配合PD-1進行聯用，去補充只用PD-1難以覆蓋的那70%癌癥患者，目前臨床上已經能看到一些苗頭。

重磅藥在哪個領域會先浮出

下一個重磅藥物會聚焦在哪個疾病治療領域，新藥研究者和投資者提供了幾種思路。

腫瘤藥物已經是當下熱門的新藥研發領域，優瑞科生物技術公司創始人、CEO劉誠告訴《財經》記者，目前他看好的癌癥領域，如肝癌或胰腺癌，因為相比于其他癌種，這兩種的藥物仍然比較缺乏。

至今，尚未有藥物徹底解決人類的腫瘤問題。不過，新毅投資聯席主席、中國醫藥企業管理協會副會長吳清功頗為樂觀，“在腫瘤攻克的過程中，必然的發展規律就是會逐漸出現效果更突出、價格更低廉的腫瘤藥物。”他對《財經》記者預判，腫瘤治療藥物被攻克后，新的值得關注的領域可能是神經類，因為該領域仍缺少足夠有效的藥物來解決疾病難題。

神經類疾病影響人的生命質量、生活質量，解決這類疾病困擾，是人類的共同需求，在這種需求下，技術和資本可能會逐步聚集在這類新藥上。

劉誠則認為，癌癥藥物的需求得到滿足后，類似的技術會慢慢過渡到其他病種療法的開發上，也許下一個領域會是免疫性疾病。

慢病患者同樣眾多，難以攻克，這也吸引著新藥研發企業積極嘗試。

上海瑛派藥業總經理包駿對《財經》記者分析，下一個重磅藥物會出現在糖尿病領域，“五年之后，也許這在全球會有像PD-1一樣的風口”，目前他們在做的新藥，類似一個人體血糖自動化調控系統。葡萄糖機酶就是傳感系統的核心，修復“傳感器”之后，人體對血糖的調控就更加自動化，達到治愈糖尿病的效果。

北京大學分子醫學研究所所長、和其瑞醫藥有限公司聯合創始人肖瑞平告訴《財經》記者，心血管領域也有未滿足的臨床需求，嚴重的心衰病人，五年存活率不到50%，比很多腫瘤都可怕。所以這方面如果有突破，新藥可能會出現“重磅炸彈”，畢竟市場需求是客觀存在的。

生物藥有機會

“我佩服的是能解決普通人疾病問題的新藥?！蓖瑢懸馓丶sFDA評論員孟八一關心的是，在心臟病、糖尿病、癌癥方面，中國新藥水平能不能跟美國越來越接近。

攻克疑難雜癥是科學家的魔術，也是他們的樂趣。不過眼下，解決14億人的用藥問題，提供用得上、用得起、有效的新藥，是更有意義的。

孟八一告訴《財經》記者，他更看好未來生物藥的前景。這和很多新藥研究人員的預判一致。

國投創新醫療健康首席科學家何如意接受《財經》記者采訪時說，目前中國在生物藥領域，跟進得很快，國際上發現一個新靶點，中國企業能夠做到快速跟進。

這與中國目前新藥研發的階段相符，快速跟進，可以節省一定的時間和成本，且便于爭取融資。在生物藥研發領域，中國過去幾年在這方面已經能看到長足的進步。

PD-1抑制劑的中外對比很典型。這種腫瘤免疫治療新藥，2014年9月在美國上市，2018年進入中國市場;僅幾個月后，2018年底便迎來了中國國產的PD-1獲批的消息，君實生物、信達生物、恒瑞醫藥的PD-1目前都已上市銷售，還有多家藥企在等待。

何如意說，中國在生物藥，或者說細胞治療、基因治療這一類技術上，未來或有非常大的進步。一般來說，化學合成藥物需要有很強的基礎研究做鋪墊，才能有所創新，而且專利保護期很長。通過改結構，加個鹽基、堿基就去突破專利，是非常困難的，這個時期早已經過去。

相比之下，生物藥盡管很多都針對同一靶點，但各家藥企都有自己的知識產權，比如很多公司都在做PD-1，卻不互相侵權，沒有太多障礙。

具體到藥物種類的判斷，何如意分析，中國諸多高校和從事相關研發的公司，在技術上差不太多，如果有制度的引領，加上資本的支持，相信中國在生物藥領域，比如細胞、基因治療領域，未來10年、15年乃至20年會有很大的突破。

還有很多研究者提出的思路，是開發一種新藥，與現有的PD-1聯用，來提升其療效，業內稱為“PD-1+X”。

美國馬里蘭大學醫學院教授、昂科免疫董事長劉陽更看好CTLA-4藥物與PD-1聯用的前景。他告訴《財經》記者，目前，他從事的CTLA-4靶點的抗體藥物研究，馬上就要進入臨床試驗階段。

前美國藥品和食品監督管理局（FDA）審評專家、浙江海昶生物醫藥技術有限公司創始人趙孝斌則說，看好核酸藥物，理由也是類似，因目前技術手段、外部環境都有明顯進步。

藥物研發從“中國新”走向“世界新”，是一個循序漸進的過程。最終的目標是，中國本土藥企能否在全球新藥市場爭得一席之地，做出重磅的全球新藥。

“預測往往很難，沒有變化快。”榮昌生物制藥CEO兼首席科學家房健民對《財經》記者坦言，科學的發展有非預測性，正如十年前大家不會想到PD-1今天會這樣火熱。

房健民提出的建議是，研發人員還是要扎扎實實做工作，公司做自己專長的新藥，沒準哪一天就紅了?！暗遣灰耐陬A測，這就像買股票一樣，哪只是潛力股，很難說。”