發熱伴血小板減少綜合征40例臨床分析

周一萌, 李堯，呂月，牛志強

2009年，發熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)相繼于我國中部及東部地區發現，它是由一種新型布尼亞病毒感染，主要臨床表現為發熱、血小板減少、消化道癥狀、多臟器功能受損、出血傾向、神經系統異常等癥狀[1]。該病的平均病死率為12%，在一些地區可高達30%[2]。迄今為止，我國已有23個省份有病例報道，韓國及日本也有發現[3]。有研究對2011—2016年我國5 360例病例分析表明，99.53%患者來自于河南、山東、湖北、安徽、浙江、遼寧及江蘇省，其中河南病例最多占28.26%，遼寧位于第6位占4.17%[4]。SFTS并無明顯特異性表現，臨床特征及實驗室檢查結果多樣。現對遼寧地區SFTS患者40例的流行病學、臨床表現、實驗室檢查及預后等資料進行回顧性分析，以期為早期識別該病提供臨床線索，報道如下。

1 臨床資料

1.1 資料來源 收集2013年8月—2018年9月中國醫科大學附屬盛京醫院感染科收治 SFTS患者40例，參照“發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)”診斷標準[5]，40例均確診為SFTS，所有血清標本進行新型布尼亞病毒核酸檢測為陽性(由沈陽疾病控制防治中心采用熒光PCR法進行檢測，檢測試劑盒為江蘇碩世生物科技有限公司的新布尼亞病毒核酸檢測試劑盒)。

1.2 流行病學特征

1.2.1 人群分布：40例患者中男23例，女17例，年齡29～81(60.45±11.45)歲。其中60～69歲患者比例最高占35.00%(男∶女為 9∶5)，其次為50～59歲占30.00%(男∶女為5∶7)；20～29歲、>80歲患者比例均2.50%(男∶女均為1∶0)，30～39歲、40～49歲患者比例均占5.00%(男∶女分別為2∶0、1∶1)，70～79歲患者比例占20.00%(男∶女為4∶4)。

1.2.2 發病時間分布：40例患者發病時間分布于2～10月，2、4、5、6、7、8、9、10月患病例數分別為1例(2.50%)、3例(7.50%)、1例(2.50%)、3例(7.50%)、7例(17.5%)、13例(32.50%)、10例(25.00%)、2例(5.00%)，以8月份患病比例最高，其次為9月份。

1.2.3 地區分布：40例患者分布于遼寧省14個地級市中的7個市內，其中營口2例(5.00%)、丹東26例(65.00%)、遼陽5例(12.50%)、撫順2例(5.00%)、朝陽1例(2.50%)、本溪2例(5.00%)、鞍山2例(5.00%)。以丹東市所占比例最高，其次為遼陽市。由于丹東病例較多，進一步分析地區分布，其中寬甸11例，鳳城9例，東港5例，元寶區1例。

1.2.4 蜱蟲接觸史：40例患者中具有明確蜱蟲叮咬史15例(37.50%)，有明確田間或野外作業史30例(75.00%)，居住平房8例(20.00%)，護理蜱蟲叮咬患者1例(2.50%)，被護理患者發熱伴血小板減少，多臟器功能衰竭；另有1例(2.50%)從緬甸工作歸國。

1.3 臨床表現 40例患者均有發熱、乏力癥狀(100%)，寒戰20例(50.00%)，食欲減退35例(87.50%)，惡心27例(67.50%)，嘔吐14例(35.00%)，腹瀉16例(40.00%)，腹痛6例(15.00%)，頭暈頭痛22例(55.00%)，關節痛17例(42.50%)，肌肉酸痛26例(65.00%)，皮疹8例(20.00%)，意識障礙22例(55.00%)，咳嗽、咯痰10例(25.00%)，淋巴結腫大27例(67.50%)，皮膚瘀點瘀斑19例(47.50%)，頸部抵抗10例(25.00%)，言語不清10例(25.00%)，神經系統病理征陽性6例(15.00%)，球結膜水腫12例(30.00%)，反復抽搐7例(17.50%)。

1.4 實驗室檢查

1.4.1 血常規檢測：白細胞0.5～13.3(3.29±2.72)×109/L：降低28例(70.00%)，正常10例(25.00%)，稍高于正常值2例(5.00%)；嗜酸性粒細胞減低39例(97.50%)，中性粒細胞升高9例(22.50%)、減低12例(30.00%)，淋巴細胞升高10例(25.00%)、減低3例(7.50%)；血小板(10～134)(51.93±27.31)×109/L均低于正常。紅細胞減低3例(7.50%)，貧血3例(7.50%)。

1.4.2 血生化學檢測：肝功能損傷39例(97.50%)，ALT升高34例(85.00%)，AST升高38例(95.00%)，白蛋白減低30例(75.00%)，總膽紅素升高5例(12.50%)。CK升高33例(82.50%)，CK-MB升高25例(62.50%)。血肌酐升高14例(35.00%)，尿素氮升高10例(25.00%)。血淀粉酶增高9例(22.50%)，血脂肪酶增高30例(75.00%)。低鉀血癥17例(42.50%)，低鈉血癥18例(45.00%)。空腹血糖升高22例(55.00%)，減低2例(5.00%)。總膽固醇減低21例(52.50%)，三酰甘油增高27例(67.50%)。

1.4.3 凝血功能檢測：PT延長3例(7.50%)，APTT延長25例(62.50%)，纖維蛋白原水平減低7例(17.50%)。D-二聚體不同程度升高35例(87.50%)，最高達29 148 μg/L。

1.4.4 其他： 尿蛋白陽性37例(92.50%)，紅細胞升高20例(50.00%)，白細胞升高16例(40.00%)。鐵蛋白增高36例(90.00%)，其中31例(77.50%)大于檢測上限1 500 ng/ml。CRP增高19例(47.50%)。降鈣素原均升高(正常值<0.05 ng/ml)，其中33例(82.50%)輕度升高(0.05～0.5 ng/ml)，最高達到1.26 ng/ml。紅細胞沉降率升高4例(10.00%)。血氨增高15例(37.50%)。肌鈣蛋白升高24例(60.00%)，肌紅蛋白升高13例(32.50%)，腦鈉肽或NT-proBNP升高10例(25.00%)。

1.5 診斷與鑒別診斷 SFTS的早期診斷對于提高患者存活率及阻斷病毒傳播至關重要。SFTS臨床表現無特異性，很難與其他疾病鑒別，其早期主要表現為發熱、胃腸道癥狀、肌痛、口腔出血、局部淋巴結腫大等；實驗室檢測結果常見于乳酸脫氫酶、轉氨酶升高，血小板計數、淋巴細胞計數降低，丙氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶升高等；實驗室病毒檢測對SFTS的診斷也至關重要，但要基于疾病的流行病學特點，如流行季節、發病區域、臨床特征、蜱蟲咬傷史及其他實驗室檢查結果等；此外，SFTS發病1周即可檢測到SFTSV特異性抗體，且SFTSV-IgG于發病后6個月達到高峰，可持續5年之久，直接ELISA法及免疫熒光檢測法可檢測特異性SFTSV抗體對疾病診斷簡單方便。現主要依據SFTS流行病學史、臨床表現及實驗室檢測結果進行診斷，同時與蜱傳疾病、發熱出血、酶學指標升高等感染性疾病，發熱及血小板降低的胃腸道疾病或伴有顱內出血傾向的疾病，以及發熱伴多項酶學指標升高的內科疾病及支原體感染鉤端螺旋體病等鑒別。目前主要以國家頒布的“發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)”為準，對于疑似癥狀患者進行診斷與報告，確診病例暫參照乙類傳染病于24 h內進行報告。

1.6 治療與轉歸 本病以對癥支持治療為主，如補液、維持電解質平衡、輸入新鮮冰凍血漿及血小板、保肝、抑酸、降顱壓等；抗生素可用于預防治療繼發型細菌感染，尤其是具有蜱蟲叮咬史者。經治療后，體溫恢復正常35例(87.50%)，不適癥狀消失，白細胞、血小板恢復正常，其他檢驗指標恢復正常好轉出院，其中1例因昏迷、反復抽搐轉入重癥監護病房，經治療好轉出院。昏迷狀態自動出院5例(12.50%)，均早期出現神經系統癥狀，有出血傾向，其中4例患者出現反復抽搐，出現房顫1例、心臟驟停1例。

2 討 論

SFTS是由一種新型布尼亞病毒引起的傳染病，該病毒被命名為SFTSV，屬于布尼亞科白蛉病毒屬。白蛉熱組病毒通過白蛉或蚊子傳播，烏庫尼米組病毒通過蜱傳播，其中只有8種可以引起人類疾病[6]，該病毒引起的SFTS無特異性臨床表現，主要表現為發熱伴血小板減少，伴多系統損害。目前從2種蜱蟲(長腳血蜱和扇頭蜱)中檢測并分離出SFTSV，而在牛、山羊、綿羊、豬、狗等家畜檢測到SFTSV抗體，這表示蜱蟲很可能是該病毒的傳播媒介，家畜可能是病毒的攜帶者[7-8]。有研究發現SFTSV可能通過接觸患者的血液傳播[9]。本組中1例患者曾護理蜱蟲叮咬患者，可能通過接觸患者分泌物傳播。本研究中40例患者在2～10月份均有發生，呈散發狀態，其中8、9月病例最多，這也與蜱蟲活動季節相符合；病例中男性患者明顯較女性多，而男性病例中多數大于50歲，主要是由于老年患者基礎疾病相對多，免疫力差，對蜱的防護意識較薄弱，增加了與蜱的暴露機會。

SFTSV 感染機制尚不清楚，SFTS患者血清IL-1RA、IL-6、IL-15、IL-10、TNF-α、IFN-γ、G-CSF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、 MIP-1β 和FK等調節因子含量顯著升高，且其血小板減少可能是由于脾臟巨噬細胞清除了血液中與病毒結合的血小板[10-12]。本研究中40例SFTS患者均急性起病，全身毒血癥狀及消化道癥狀較突出。有文獻報道，出現神經系統癥狀早、短時間進入昏迷狀態、年齡偏大、有基礎疾病、心肌損害嚴重、各種出血及病情進展迅速，為死亡的高危因素[13]。韓國學者報道，早期出現神經系統癥狀為SFTS死亡的高危因素，但出血傾向與病死率無統計學相關[14]。也有研究發現，高齡及高病毒量與結局相關性高，而低白蛋白水平、血小板計數、轉氨酶升高、白細胞升高、凝血酶原時間延長對預后預測都有意義[15]。

目前SFTS尚無特效治療手段，主要為早期發現及對癥支持治療，密切監測生命體征、血常規、凝血指標、生化學及電解質的變化；同時注意肝臟、腎臟、胰腺、腦等重要器官的保護，防止發生多臟器功能衰竭。如合并神經系統癥狀，可予對癥降低顱內壓及營養神經治療。有研究表明應用糖皮質激素沖擊可以減輕癥狀[16]。由于SFTS是病毒感染，臨床上常使用抗病毒藥物抑制病毒復制，然而大量臨床病例分析顯示，抗病毒治療對增加血小板計數、抑制病毒復制及降低病死率無明顯作用[17]。也有研究表明，利巴韋林對于該病能起到一定作用，但沒有具體的治療方案[18]。

綜上所述，SFTS的感染可能與蜱蟲相關，在野外勞作或活動時減少暴露部位，減少蜱叮咬的機會可以降低感染風險。臨床上SFTS主要表現為全身中毒癥狀及明顯消化道癥狀，實驗室指標主要為WBC、PLT減低，鐵蛋白、降鈣素原升高，可伴有肝臟、腎臟、胰腺等損傷，重癥患者表現為早期嚴重神經系統異常。對于醫務工作者，應掌握SFTS的流行病學及臨床特征，力爭做到早期識別和診斷，及時進行治療，以減少患者發展為重癥的可能性，降低病死率。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

周一萌：數據統計及論文撰寫；李堯、呂月：資料搜集；牛志強：數據及資料整理