肝肺綜合征的診治進展

晏 維 但自力

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴張、氧合功能障礙，引起低氧血癥為主的相關臨床癥狀和一系列病理生理改變［1］，又稱肝病、肺血管擴張和低氧血癥三聯征，終末期肝臟疾病成人患者HPS的發病率為4%～47%［2］，兒童患者的發病率為 9% ～20%［3］。

1 病因與發病機制

并發肝肺綜合征的肝病主要是肝硬化和各種原因的肝細胞功能不全，也有非肝硬化門脈高壓（如血吸蟲性肝纖維化、特發性門脈高壓和結節再生性增生等）、肝外門靜脈阻塞及妊娠誘發無癥狀肝硬化HPS的報道。HPS的發病機制主要是肺內血管擴張（intrapulmonary vasculardilatations，IPVD）和血管新生［4］。發生HPS時肺血管擴張，肺毛細血管徑由8～15μm擴張至15～500μm導致肺通氣/血流（VA/Q）失調、動脈氧合功能障礙及彌散功能障礙［5］。

1.1肺通氣/血流（VA/Q）失調 ①肺內動靜脈解剖分流（VA/Q=0）。慢性肝病患者肺動靜脈間存在直接的交通支，甚至比擴張的毛細血管更多，血液流經肺時通過這些交通支以致這些血液未得到充分的氧合，這種低氧血癥通常吸氧無法糾正；②肺內功能性分流（VA/Q＜0.8）。IPVD是功能性分流的解剖學基礎。血管擴張使血流量明顯增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流導致的低氧血癥為體位性缺氧，直立位時，重力作用導致肺下部血流增加，肺泡通氣未相應增加導致通氣/血流更低；③HPS患者高排低阻的高循環動力狀態使血液快速通過肺毛細血管床，氧合時間短，血液未能充分氧合；④肺外分流。門-肺靜脈分流，門靜脈血液經食管靜脈至冠狀靜脈匯入肺靜脈；⑤肺動脈高壓。肺內外動-靜脈分流，門-肺靜脈分流等肝-肺之間復雜的血管網及慢性肝臟病的高循環動力狀態使 HPS患者最終發展為肺動脈高壓［6］。

1.2氧合功能障礙 肺內外解剖和功能性分流使動脈氧合功能障礙，出現缺氧表現如低氧血癥、發紺、胸悶及杵狀指等。

1.3彌散障礙 肺血管擴張、肺間質水腫、肺纖維化等使呼吸膜厚度增加，肺泡與血紅蛋白彌散距離增大。

2 臨床表現

除肝病的一般表現如納差、乏力、蜘蛛痣、脾大，門靜脈高壓及腹水形成外。HPS的特征是與肝病有關的嚴重低氧血癥，主要癥狀是運動性呼吸困難。因此而就診者約為16%～20%。HPS多見于慢性肝病，患者可有發紺、杵狀指（趾）及全身高動力循環改變，少數可無臨床肝病表現。HPS患者發生直立性缺血（orthodeoxia）和平臥呼吸困難（prostration dyspnea），前者系由仰臥改為站立時PaO2降低＞10%；后者系因站立改為仰臥時發生呼吸困難（氣短），這是由于重力影響，以及肺基底血管擴張，血流增加所致。臨床檢查常無顯著異常，胸片可發現雙側肺基底部出現斑片狀影，可能被誤診為間質性肺炎。若合并慢性阻塞性肺疾病和（或）間質性肺病時，可有明顯的呼吸道癥狀。HPS患者中約80%因肝病就診。而無肺部癥狀，肝病的臨床表現很少與HPS存在有關，大多數HPS患者肝病嚴重程度達Child C級，而血清總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間或酶學肝功能與PaO2的程度均無明顯關系。部分患者肝功能穩定，但因HPS引起的缺氧常使肺功能進行性退化，預后不良，常因胃腸道和肺疾病死亡。

3 診斷

根據臨床表現，有慢性肝病（酒精性肝硬化、壞死后性肝硬化、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等）的基礎，尤其是肝硬化大量腹水患者，具有嚴重低氧血癥（PaO2＜50 mmHg）應懷疑 HPS。PaO2＜70 mmHg是診斷HPS的必備條件：直立性缺氧是一項診斷HPS的敏感、特異指標，并可行實驗室血氣分析、肺功能測定，三維重建CT、超聲心動圖等檢查［7］。

3.1實驗室檢查 除肝功能檢查外，尚應做以下兩項檢查：①肺功能測定。最突出的改變是肺彌散量顯著異常，即使血紅蛋白已經校正仍呈明顯異常。無腹水及胸水，肺容量及呼氣量基本正常；②血氣分析。PaO2下降是HPS必備條件，異常＜9.33 kPa（70 mm-Hg），嚴重時 ＜6.7 kPa（50 mmHg）；血氧飽和度（SaO2）下降，異常＜90%，嚴重時＜85%。由于缺氧所引起過度換氣可致呼吸性堿中毒。直立性缺氧是診斷HPS的一項敏感和特異的指標，無論呼吸空氣還是吸入100%氧氣者均有發生。肝病患者伴有嚴重的低氧血癥（PaO2＜6.7 kPa）應疑及HPS。

3.2影像學檢查

1）對比增強經胸超聲心動圖。CE-TTE是診斷肺內血管擴張的金標準，為無創檢查。此方法是用振蕩的生理鹽水或靛青綠染料所產生的小泡（直徑＞20 pm）靜脈注入，當其從右心到達肺部時，因肺臟毛細管直徑在8～15μm之間，正常情況下并不能穿過肺泡的毛細血管。因此，不能在左心房內發現小泡的存在，若小泡離開右房/室經過3～6個心動周期后，可以在左房/室內發現小泡的回聲則證實存在IPVD。若小泡進入心房后迅速出現于左心，則提示有房室間隔缺損存在，若檢查的效果欠佳，可采用經食管心臟超聲檢查，可準確觀察小泡在肺內的運行情況。

2）99锝標記的聚合白蛋白（macroaggregated albumin，Tc-MAA）動態肺灌注顯像［8］。侵入性方法，可證實HPS。正常情況下，所有的肺掃描物質均濃集于肺血管床內，不能穿過肺毛細血管，但如果肺內毛細血管擴張，則掃描物質可通過并沉積于腦、肝及腎中，通過掃描而被證實。該法能半定量檢測IPVD及分流程度，并迫蹤病變進展情況，且有助于鑒別是肝硬化抑或肺疾患所引起的低氧血癥。

3）肺內血管造影。有創檢查，檢查時可產生嚴重的低氧血癥和假陽性結果。可發現肺內血管存在著兩種病變：彌漫性和局灶性改變，有些HPS有中度或重度缺氧，對吸入100%氧氣反應良好，血管造影可為正常，但有時顯微鏡下見血管紊亂。

HPS的診斷，2016年國際肝移植學會實踐指南中提出以下三條：①患有肝臟疾病（通常是肝硬化合并門靜脈高壓）；②CE-TTE陽性（從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水，在對右心進行微泡造影后，≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影）；③動脈血氣結果異常：肺泡動脈血氧梯度≥15 mmHg（若年齡＞64歲，則≥20 mm Hg）。

4 治療

HPS的治療以支持治療為主，迄今尚未有肯定有效的的藥物療法。治療上應吸氧，并維持SaO2＞88%。在該病發展成重度和極重度之前，可考慮肝移植［9］。HPS目前尚未發現有效的治療藥物，生長抑素、吲哚美辛、諾氟沙星、霧化吸入左旋精氨酸甲酯、阿司匹林以及血漿置換等都已用于小規模臨床試驗，但無明確獲益。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）降低門靜脈壓對HPS的療效尚存爭議。對于自發性下腔靜脈-門靜脈分流或Abernethy畸形的患者，置入下腔靜脈支架或結扎先天性門體分流血管可有效治療HPS。2016年國際肝移植學會實踐指南認為，除了氧治療（休息、運動及睡眠），尚無治療HPS藥物被證明有效，或獲得美國食品藥品監督管理局批準。TIPS對于成人HPS的療效尚不明確。少數情況下，彈簧圈栓塞術可改善個別HPS患者的氧合情況，可使用脈搏血氧儀進行連續血氧監測。

肝肺綜合征目前尚無特效治療方法，一般在治療原發病的基礎上，注意預防、控制感染和水電解質平衡，加強對癥治療。應主要致力于早期發現，一旦出現肝肺綜合征，常呈進行性發展，此時可進行肝移植，肝肺綜合征可徹底頓挫病情。治療基礎疾病很重要，國外多見肝病為酒精性代謝性肝病、先天性肝病、藥物性肝病，所以肝移植效果好。肝病好轉，肺部疾病隨之好轉。

4.1肝移植 肝移植被證明是唯一有效的治療方法，但是肝移植后患者的病死率仍然高達33%。術前HPS的治療有望能減輕圍手術期肺部并發癥發生，提高肝移植患者存活率［10］。在等待肝移植供體的肝病患者中，約50%有不同程度的動脈氧合作用異常，其中合并HPS者可高達13%～47%。肝病合并HPS時由于缺氧，預后不良，故為肝移植的適應證［11］。肝移植可明顯改善HPS的低氧血癥，但必須保持手術期間PaO2的穩定，否則有生命危險。

4.2給氧 一旦確立HPS診斷，首先應治療低氧血癥。常用鼻導管給氧，2～3 L/min。

4.3烯丙派三嗪雙甲磺酸酯（Almitrine bismesylate）

該藥可通過增加肺血管張力而改善VA/Q的比例，且對于肝硬化患者無明顯的副作用，當血中Almitrine的濃度＞5.6μg/L且維持3周以上時，患者的主觀癥狀及PaO2，均有不同程度的改善。用法為50～100 mg口服，每日3次，持續3～5周。

4.4奧曲肽（octreotide） 又名善得定（sandostatin），是生長抑素的一種類似物。它能立即改善HPS的低氧血癥，作用機制可能與其阻斷神經肽、血管活性腸肽等有關。用法為100～150μg皮下注射，每8h 1次，連用4～7 d；副作用包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉等，但多輕微，能自行緩解。半數患者可并發膽道收縮功能減退，膽汁郁積，形成膽石癥。長期用藥須慎重。

4.5哚吲美辛（消炎痛，indomethacin） 是一種前列腺素合成的抑制劑，用法為25 mg口服，每日3次，連用5～7 d。該藥可明顯升高PaO2，其機制可能是恢復肝病患者對縮血管活性物質如血管緊張素的敏感性，使肺血管收縮，改善肺內氣體交換。其副作用有胃腸道反應、造血功能受損及肝功能損害等之慮。

4.6其他藥物

1）糖皮質激素及細胞毒性藥物。常用潑尼松1 mg/（kg·d）與環磷酰胺聯合應用，能改善低氧血癥，機制不明。由于副作用很多，現已少用。

2）N-硝基-L-精氨酸（NNA）。是NO合成酶的抑制劑，動物實驗證實，它可恢復門脈高壓大鼠對外源性或內源性縮血管物質的反應，尚處于實驗研究中。

3）中藥、大蒜可部分緩解HPS的癥狀。

4）抗郁藥帕羅西丁等也可緩解HPS的癥狀。

4.7栓塞治療 一般認為，肺血管造影正常或有海綿狀血管影像的HPS患者，在肝移植術后肺血管擴張可消失、而孤立的動靜脈交通支術后多不能恢復正常，可采用栓塞療法，通過肺血管造影進行動-靜脈瘺局部栓塞治療，且可避免手術，部分患者已獲成功。