代謝綜合征與動脈粥樣硬化及冠心病

馬建林

代謝綜合征（MS）是一組以代謝紊亂為特征的癥候群，包括肥胖、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、糖調(diào)節(jié)功能障礙、高血壓等。1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）和2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP-ATPIII）將這種心血管危險危險因素聚集的現(xiàn)象定義為MS。目前，MS的患病率正以驚人的速度增長［1］，NCEP-ATPIII調(diào)查顯示，20歲以上人群MS的患病率為21.8%。研究發(fā)現(xiàn)，MS與動脈粥樣硬化（AS）和冠心病（CAD）發(fā)病密切相關(guān)：糖脂類代謝紊亂、胰島素抵抗（IR）、交感神經(jīng)活性增加、血管內(nèi)皮功能障礙等一系列病理生理改變，都可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），并且也是這些疾病致死、致殘的重要原因之一［2］。有研究表明，MS的組成成分越多，CAD的病死率就越高。

早在1988年，Reaven就提出了IR的學(xué)說，并提出X綜合征的概念。1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義為MS。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會針對以中國人群中的研究提出了標(biāo)準(zhǔn)：①超重或肥胖：人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 Kg/m2；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dl）或餐后 2h血糖≥7.8 mmol/L（140mg/dl），或確診為糖尿病并治療者；③高血壓：收縮壓（ABP）/舒張壓（DBP））≥140/90 mmHg或已經(jīng)確診為高血壓治療者；④血脂紊亂：甘油三酯（TG）＞1.7 mmol/L（150 mg/dl）或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（35 mg/dl，男），或 1.0 mmol/L（39 mg/dl，女）。具備上述條件中的4項中的3項或全部者即可確診。

1 胰島素抵抗

IR是指組織對胰島素敏感性降低，主要表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖的能力下降，導(dǎo)致經(jīng)小腸吸收入血的葡萄糖不能在細胞內(nèi)分解，大量游離的葡萄糖誘發(fā)機體產(chǎn)生更多的胰島素，形成高胰島素血癥，使得胰島B細胞分泌衰竭，一旦胰島不能產(chǎn)生足量的胰島素并發(fā)生高血糖，即可診斷為2型糖尿病。脂肪組織的IR使得大量游離脂肪酸（FFA）沉積在肝臟及外周組織，阻礙了葡萄糖氧化和轉(zhuǎn)運，同時導(dǎo)致血脂代謝異常，這些變化可明顯增加ASCVD的患病風(fēng)險［3］。大多數(shù)肥胖者都存在IR，有研究表明，肥胖者游離脂肪酸和腫瘤壞死因子-a等炎性介質(zhì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)應(yīng)激，導(dǎo)致IR。IR導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)紊亂，引發(fā)高胰島素血癥，引起糖尿病及其并發(fā)癥［4］；長期的高胰島素血癥能夠促進AS和血管重塑的病理過程，導(dǎo)致高血壓［5］。高血壓會促進患者容易出現(xiàn)顱內(nèi)和顱外動脈粥樣硬化，以血管分叉處最為常見。高血壓也會促進向深部腦結(jié)構(gòu)供血的小穿支的病變，在IR情況下，胰島素抑制游離脂肪酸生成的作用下降，LDL-C增加；胰島素還可引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，核酸分解增加、尿酸生成增加，腎功能受損會致尿酸排泄減少，引發(fā)高尿酸血癥［6，7］。

2 脂質(zhì)代謝異常

MS脂質(zhì)代謝紊亂的特點是HDL-C水平降低、TG升高、LDL-C水平升高。AS的病理過程之一為LDL-C進入內(nèi)膜后經(jīng)氧化修飾，誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞的損傷和壞死。LDL-C被清道夫巨噬細胞吞噬，形成泡沫細胞。當(dāng)攝取的LDL-C超過巨噬細胞清除氧化LDL-C的能力時，可導(dǎo)致泡沫細胞壞死，釋放出許多溶酶體酶，進一步引起內(nèi)皮細胞的損傷和壞死，促進冠狀動脈的硬化和進展［8］。

血漿游離FFA水平反映了脂肪合成、分解、重新酯化，以及脂肪細胞及外周組織利用TG等代謝途徑協(xié)同作用的情況，并受到神經(jīng)和激素的高度調(diào)節(jié)。2型糖尿病患者普遍存在高FFA血癥，這是糖耐量受損發(fā)展為2型糖尿病的標(biāo)志。可見血漿高胰島素濃度和IR可能在這些調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用［9］。

3 肥胖

MS的特點之一是肥胖。高脂膳食、體力活動少和遺傳是肥胖的主要原因，WHO推薦使用體重指數(shù)（BMI）和腰圍作為肥胖的主要原因，BMI反映了體脂整體的分布情況，而腰圍能更好地反映向心性肥胖程度。MS的肥胖以腹型為主，內(nèi)臟脂肪通過分泌腫瘤壞死因子、瘦素、脂聯(lián)素（ADPN）、抵抗素等細胞因子促進 AS的發(fā)展［8］。

CAD和肥胖都屬于多基因遺傳病，肥胖相關(guān)基因是目前公認的與肥胖關(guān)聯(lián)最強的基因。肥胖引起IR及葡萄糖代謝受損的機制尚不十分清楚，但肥胖可增高骨骼肌內(nèi)FFA和TG水平，損害胰島素分泌，升高血糖，進而發(fā)展為糖尿病。腹腔器官的脂肪沉積，可釋放炎癥反應(yīng)因子，增加IR［9］。中心型肥胖還和ADPN合成減少有關(guān)，而ADPN有抗AS、抗炎作用：ADPN由成熟的脂肪細胞分泌，能減少餐后血漿游離脂肪酸增加，增強肝細胞對胰島素的敏感性，維持機體的代謝平衡，還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞炎性反應(yīng)，通過減少粘附分子的表達降低單核細胞對內(nèi)皮細胞的粘附作用，抑制巨噬細胞脂質(zhì)沉積，減少對氧化低密度脂蛋白的攝入，抑制泡沫細胞形成，抑制血管平滑肌細胞增值和遷移，防止AS的進展。ADPN還可通過增強內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮生成增加來抑制氧化應(yīng)激，從而起到保護血管內(nèi)皮的作用。研究顯示，無論是在動物模型或人體中，ADPN的過表達都可以改善由代謝異常引起的血管功能障礙。此外，ADPN水平降低可能與生活習(xí)慣有關(guān)，如高脂飲食引起的肥胖和過度吸煙。

4 高血壓

MS患者體內(nèi)存在的IR和高胰島素血癥使交感神經(jīng)興奮，同時抑制體內(nèi)前列腺素的合成，增強血管對加壓素的反應(yīng)［9］；此外，高胰島素血癥時膜離子轉(zhuǎn)運異常，平滑肌細胞內(nèi)的游離鈣離子濃度增加，血管收縮，心輸出量增加，腎臟對水、鈉的重吸收增加。使得血壓升高。資料表明，高血壓是冠狀動脈和非冠狀動脈事件發(fā)生和死亡的重要危險因素，通過對20萬歐洲人的收縮壓及舒張壓與多階段全基因關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了16個基因點，為高血壓的治療提供了新的治療靶點。血壓高時血管功能和血流調(diào)節(jié)異常，引起血管內(nèi)層下平滑肌細胞增生，使動脈壁彈力纖維蛋白、膠原蛋白及黏多糖增多，血管內(nèi)膜層和內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞變性、增大、增殖，血管內(nèi)膜增生、管壁增厚和血管壁玻璃樣變性，促進AS的發(fā)生與發(fā)展。此外，膽固醇及LDL-C侵入損害的內(nèi)皮，平滑肌細胞內(nèi)溶酶體增多，減少對動脈壁上膽固醇等物質(zhì)的消除，以及內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致血管活性物質(zhì)的釋放等，均可逐漸發(fā)生AS及CAD。

MS是一組以肥胖、高血糖、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂為特征的癥候群，發(fā)病以IR為核心機制，其臨床特征均與AS和CAD密切相關(guān)，并且近年來隨著MS的發(fā)病率增高，其急性冠脈綜合征和糖尿病的風(fēng)險也相應(yīng)地增加。因此，積極控制MS對于早期治療AS，預(yù)防ASCVD疾病的發(fā)生具有重要意義。