來那度胺治療彌漫大B細胞淋巴瘤的研究進展

潘 登 李 艷 顏曉菁

中國醫科大學附屬第一醫院血液科(遼寧沈陽110001)

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見的侵襲性淋巴瘤，約占全部淋巴源性增殖性疾病的1/4，按細胞來源可分為生發中心型(GCB)和非生發中心型(non-GCB，多數為活化B細胞型，即ABC型)。盡管50%-60%的DLBCL患者可以通過經典的R-CHOP方案達到治愈，仍有40%-50%的患者存在復發難治，因此亟需探討新型治療方案[1]。來那度胺是一種免疫調節類藥物，已被批準用于多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、套細胞淋巴瘤等疾病的治療。相比其同類藥物沙利度胺，來那度胺療效更佳，副作用更小。其作用機制主要包括免疫調節、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細胞的作用[2]。近年來研究表明，該藥對DLBCL也有一定療效，且耐受性良好，有望成為DLBCL一種新的治療選擇。

本文主要討論來那度胺治療DLBCL的研究進展，具體包括作用機制、用于不同類型患者治療的情況及治療中存在的一些問題。

1 來那度胺治療DLBCL的作用機制

來那度胺的作用機制主要包括免疫調節、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細胞三方面。一方面，來那度胺可以減少調節性T細胞數量，活化 CD8+的T細胞。與美羅華合用，可以增強NK細胞活性，增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)作用[3]。其次，來那度胺還可以減少非霍奇金淋巴瘤裸鼠模型的血管生成，抑制單核和巨噬細胞的增生，上調腫瘤抑制基因SPARC[4]。另外，來那度胺還可以直接殺傷淋巴瘤細胞，這種作用與CRBN基因編碼的cereblon蛋白相關。該蛋白可以影響多種腫瘤相關基因的表達(MYC，SP1和TP53)，而MYC基因可以直接影響腫瘤細胞對Interferon regulatory factor 4(IRF4)的粘附作用，而IRF4可以通過NFkB途徑調節腫瘤細胞的生長[5]。在DLBCL中，來那度胺可以直接結合cereblon蛋白，減少IRF4和MYC的表達，增加P21WAF-1表達，改變T細胞的活性，直接殺傷淋巴瘤細胞[6]。由于non-GCB型DLBCL有原癌基因CARD11和MYD88的突變，其生長更依賴于IRF4和NF-kB，所以理論上對來那度胺更敏感。

2 復發難治(relapsed/refractory，R/R)DLBCL患者的應用

在早期進行的一項來那度胺單藥治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(總共217例)的研究中，其中DLBCL患者108例，總反應率30%，其中完全緩解(CR)8%，部分緩解(PR)22%，平均反應持續時間4.6個月，顯示來那度胺單藥對RR患者有一定療效[7]。隨后進行的一項隨機對照的III期研究中，研究組為來那度胺單藥(51例)，對照組為研究者選擇的其他方案(吉西他濱、利妥昔單抗、依托泊甙或奧沙利鉑，51例)。來那度胺用法為25mg/天，d1-21，28天一療程。對照組如果疾病進展可以進入研究組。結果顯示來那度胺組總反應率27.5%，對照組僅為11.8%，來那度胺組無進展生存時間長于對照組(13.6周vs7.9周)。如果進一步分析non-GCB患者，研究組療效更明顯，無進展生存更長(15.1周vs.7.1周)[8]。

鑒于來那度胺單藥的樂觀結果，后續又進行了一系列的聯合用藥研究，發現聯合方案的療效要優于單藥。一項聯合那度胺和利妥昔單抗治療老年復發的DLBCL患者的研究共入組23例患者，先進行4個療程的治療，來那度胺用法為20mg/天，d1-21，28天一療程，利妥昔單抗375mg/m2，d1和d21。如果4個療程后患者病情未進展，再給予8個療程的來那度胺單藥治療，用法同上。結果總反應率為35%，另有2例患者疾病穩定。進入后續治療的10例患者在隨后的8個月中均未出現疾病進展[9]。另一項聯合MOR208(一種人源化的CD19單抗)與來那度胺治療R/R的DLBCL患者的研究中，來那度胺用法同上，81例患者總反應率為58%(CR33%，PR25%)，另有15%的患者疾病穩定。平均隨訪12個月，無進展生存時間時間為16.2月[10]。另一研究將來那度胺與R-ESHAP方案聯合治療R/R的DLBCL，19例患者總反應率78.9%，CR率47.4%，2年無進展生存率和總生存率分別為44%和63%[11]。研究表明 BTK抑制劑 Ibrutinib(伊布替尼)在多種B細胞NHL中有一定的療效，近期的一項研究發現聯合使用伊布替尼、來那度胺和利妥昔單抗(IR2方案)，用法為伊布替尼560mg每日一次、來那度胺20mg d1-21、美羅華375mg/m2d1、28天一個療程治療R/R的DLBCL患者，44例可評估患者，總反應率55%(CR30%、PR25%)，另有11%的患者疾病穩定；平均無進展生存時間5個月，總生存時間17個月[12]。

3 初發DLBCL患者中的應用

鑒于來那度胺在R/R的DLBCL中取得了理想療效，近期有研究使用來那度胺聯合R-CHOP方案(R2-CHOP)治療初發 DLBCL患者，尤其是針對non-GCB型。

歐洲進行了一項針對老年患者的II期單臂研究，入組年齡60～80歲，來那度胺的用法為15mg d1-14，聯合標準的R-CHOP方案治療。49例患者的總反應率92%(CR86%，PR6%)。無患者死于治療相關毒性反應[13]。美國進行了一項針對初發DLBCL患者的 II期單臂研究，來那度胺用法為25mg d1-10，聯合標準的R-CHOP方案。60例可評估患者的總反應率98%。2年的無事件生存率和總生存率分別為59%和78%。由于該研究沒有對照組，無法從統計學上嚴格比較該方案與傳統 RCHOP方案的療效區別。不過，不同于既往R-CHOP治療中non-GCB型的療效明顯差于GCB型，新方案中兩種亞型的2年無事件生存率和總生存率無明顯差異，提示R2-CHOP方案可以改善non-GCB型DLBCL患者的不良預后[14]。后續將兩項研究合并的長期觀察發現，平均隨訪5.1年后，5年無進展生存率為63.5%，總生存率75.4%，而且non-GCB型患者的療效仍然不低于GCB型。112例患者中，7例出現繼發腫瘤，從治療結束到出現繼發腫瘤的平均時間為16.4個月[15]。有意思的是，該研究中患者中樞神經系統(CNS)復發更少見，兩項研究一共只有一例患者出現了CNS復發，明顯低于既往報道的5%左右的CNS復發率[16]。

盡管R2-CHOP方案無論短期療效還是長期療效都很理想，但由于這兩項研究都是單臂研究，缺少對照組，證據等級較弱。為進一步研究該方案的療效，目前正在進行一項隨機對照雙盲的三期研究，比較R2-CHOP和R-CHOP對ABC型DLBCL的療效和安全性，其結果有待進一步公示[17]。

4 維持治療

由于DLBCL患者緩解后仍有30%～40%會復發，而復發多數發生在兩年之內，理論上維持治療有可能減少復發、進而提高患者的長期療效。

一項來那度胺維持治療的II期隨機研究中，選擇高危/中高危患者在R-CHOP治療緩解后進入維持治療，一組單用來那度胺維持，另一組聯合來那度胺和美羅華進行維持，時間均為一年，來那度胺為20mg，d1～21天；美羅華在每個奇數療程的第8天使用，375mg/m2，28天一個療程，共6個療程。結果兩組患者兩年的無進展生存率分別為86%和86%，總生存率為86%和95%，兩組相比沒有統計學差異。盡管兩組均優于歷史數據，但在來那度胺維持的基礎上，加用美羅華并未增加療效。該研究似乎還可說明單用來那度胺維持，不劣于聯合美羅華與來那度胺進行維持[18]，但該研究并未比較不維持治療組，無法提供數據說明選擇高危/中高危的DLBCL患者是否需要維持治療。

REMARC是一項針對60～80歲老年患者進行維持治療的隨機對照研究。該研究入組患者不局限于DLBCL，還包括灰區淋巴瘤、濾泡淋巴瘤等，CR和PR患者均可入組。患者隨機接受2年來那度胺或安慰劑的維持治療，盡管兩組總生存時間無差異，來那度胺組無進展生存時間明顯延長。需要指出的是，由于該研究入組患者不局限于DLBCL，也不局限于CR患者，不能根據該研究的結果認定來那度胺的維持治療不能延長CR DLBCL的總生存時間。該研究至少可以說明對于老年患者，來那度胺的維持治療可延長無進展生存時間[19]。

以上兩個研究均是針對初發患者進行維持治療，由于復發后的患者再緩解后復發率更高，所以對復發患者進行維持治療也很有必要。目前此類研究僅有一項二期單臂研究，入組患者為經化療或移植后復發，再次化療達到CR或PR的患者。來那度胺用法為25mg，d1-21天，間歇7天，一直使用到疾病復發或不能耐受。46例可評估患者1年無進展生存率為70%，明顯高于歷史數據[20]。

5 特殊類型淋巴瘤

原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)的DLBCL預后差，由于來那度胺可透過血腦屏障，而且原發CNS的DLBCL幾乎均為ABC型，另外前面提及R2方案治療的患者CNS復發率更低，這些結果均提示來那度胺可能使PCNSL的DLBCL患者獲益。一項使用來那度胺單藥治療復發中樞神經系統DLBCL的研究顯示，14例患者總反應率64.2%，其中6例患者的療效維持了9個月[21]。另一項法國進行的針對復發患者(包括少量原發框內淋巴瘤)的研究中，使用R2方案治療(美羅華375/m2d1；來那度胺首療程20mg/天，d1 ～21，其它療程 25mg/天)，對于有反應的患者，來那度胺繼續維持治療一年，結果顯示45例患者總反應率35.6%，隨訪19.2個月，無進展生存時間7.8個月，總生存時間17.7個月[22]。來那度胺是否可用于原發中樞DLBCL的一線治療和維持治療，尚需進一步研究。

CD5+的DLBCL約占全部DLBCL的5-10%，多為non-GCB型，預后差。患者多為老年女性，伴有結外病變，一般狀態差，易出現中樞浸潤和復發。針對此類患者目前研究較少，僅有少量的病例報道。一例復發的CD5+的DLBCL患者經過R-HyperCVAD方案治療失敗，使用R-GDP治療達到PR，使用R2-GDP治療后達到了CR[23]。

具有MYC重排的大B細胞淋巴瘤(不包含Burkitt淋巴瘤)預后較差，使用R-CHOP治療CR率小于50%，兩年總生存率僅有35%。一項II期單臂的研究使用R2-CHOP方案(來那度胺15mg d1-14天)對此類患者進行了治療。58例患者中41例為雙打擊或三打擊，中期PET-CT評估結果顯示67%患者達到CMR，長期療效仍在觀察中[24]。

來那度胺副作用主要是血栓和骨髓抑制，使用時需注意。還需注意的是，來那度胺在不同情況用法不同，在DLBCL中，一般初治患者為25mg d1～10，R/R患者或維持治療時多為25mg d1～21，但其使用的具體劑量還需根據患者白細胞、腎功能、年齡等因素綜合判斷。特別需要強調的是，前述的臨床研究均有嚴格的入排標準，實際使用中一定要考慮到真實世界患者的耐受性，加強相應的支持治療，及時調整劑量。由于說明書的更新相對滯后，目前來那度胺治療DLBCL仍屬于非說明書應用，需注意相應的醫療風險。

6 結論

綜上所述，目前來那度胺在DLBCL的應用范圍廣闊，已經寫入指南的適用情況包括60～80歲患者的維持治療，聯合美羅華治療R/R患者等。已經獲得部分證據有望取得突破的是在初診ABC型(non-GCB型)和中樞神經系統DLBCL患者中應用，其它一些特殊類型患者的應用尚在研究中。