烏司他丁與胸腺肽聯合應用于膿毒癥對血清細胞因子及免疫細胞的影響

覃樺　吳英林　陳強

[摘要] 目的 探討烏司他丁與胸腺肽聯合應用于膿毒癥對血清細胞因子及免疫細胞的影響。方法 方便選取2016年1月—2019年1月在該院重癥監護室接受治療的88例膿毒血癥患者，隨機分為實驗組（n=44）和對照組（n=44）。對照組患者予常規治療，實驗組患者在對照組的基礎上予烏司他丁聯合胸腺肽治療。比較兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）、多器官功能障礙綜合癥評分（MODS）、炎性因子[白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]和免疫細胞（CD4+、CD4+/CD8+）水平。 結果 治療后，兩組APACHE-Ⅱ評分和MODS評分均下降，且實驗組下降水平高于對照組[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分，MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（tAPACHE-Ⅱ=8.546，tMODS=12.824，P<0.05）;兩組白細胞介素6、白細胞介素10和腫瘤壞死因子α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且實驗組改善水平優于對照組，以上均差異有統計學意義（tIL-6=8.431，tIL-10=8.770，tTNF-α=12.843，tCD4+=5.127，tCD4+/CD8+=7.337，P<0.05）。結論? 烏司他丁與胸腺肽聯合有利于提高膿毒癥患者的臨床療效，改善血清細胞因子和免疫細胞水平。

[關鍵詞] 烏司他丁;胸腺肽;膿毒癥;炎性介質;免疫細胞

[中圖分類號] R459? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）09（c）-0020-03

[Abstract] Objective To observe the effects of ulinastatin combined with thymosin on serum cytokines and immune cells in patients with sepsis. Methods Eighty-eight patients with sepsis who were treated in our intensive care unit from January 2016 to January 2019 were convenient randomly divided into experimental group （n=44） and control group （n=44）. Patients in the control group were treated with conventional therapy， and patients in the experimental group were treated with ulinastatin and thymosin on the basis of the control group. Acute and chronic health scores （APACHE-II）， multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-10 （IL-10） tumor necrosis factor alpha （TNF-alpha） and immune cell （CD4+， CD4+/CD8+） levels before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， both APACHE-II scores and MODS scores decreased， and the experimental group decreased the level higher than the control group [APACHE-II： （10.23±2.47） points vs （15.06±2.82）points， MODS： （3.09± 0.63）points vs （5.12±0.84）points]（tAPACHE-II=8.546， tMODS=12.824， P<0.05）; the levels of interleukin-6， interleukin-10 and tumor necrosis factor α decreased， CD4+ and CD4+/CD8+ level was increased， and the improvement level of the experimental group was better than that of the control group. The above differences were statistically significant（tIL-6=8.431， tIL-10=8.770， tTNF-α=12.843， tCD4+=5.127， tCD4+/CD8+=7.337， P<0.05）. Conclusion The combination of ulinastatin and thymosin is beneficial to improve the clinical efficacy of patients with sepsis and improve serum cytokines and immune cells.

[Key words] Ulinastatin; Thymosin; Sepsis; Inflammatory mediator; Immune cells

膿毒癥為嚴重創傷、燒傷、休克或大手術后常見并發癥之一，是指由感染引發的全身性炎癥反應綜合征[1]。相關研究顯示，合理、有效的抗炎、免疫調理為膿毒癥治療的關鍵[2]。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，具有調節炎性因子、改善免疫功能及休克循環狀態等作用，臨床上常用于膿毒癥的輔助治療[3]。胸腺肽為細胞免疫增強劑，能夠有效調節免疫系統活性，增強患者免疫力，臨床常用于治療細胞免疫功能低下類疾病或腫瘤的輔助治療。該研究旨在觀察烏司他丁聯合胸腺肽在該院重癥監護室接受治療的88例膿毒血癥患者（2016年1月—2019年1月）中的療效以及對患者血清細胞因子及免疫細胞的影響，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選擇在該院重癥監護室接受治療的88例膿毒血癥患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為實驗組（n=44）和對照組（n=44）。實驗組中男性30例，女性14例;年齡40～73歲，平均年齡（54.62±8.78）歲;原發感染部位位于呼吸系統23例，消化系統12例，血液系統7例，泌尿系統2例。對照組中男性28例，女性16例;年齡43～75歲，平均年齡（55.63±9.12）歲;原發感染部位位于呼吸系統25例，消化系統9例，血液系統9例，泌尿系統1例。兩組患者臨床基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意且該研究通過倫理委員會批準。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①患者癥狀、體征及實驗室等檢查符合《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）》[4]中相關診斷標準。②年齡≥18歲。

排除標準：①合并血液、免疫等系統重大疾病或惡性腫瘤、癌癥。②長期使用激素或免疫抑制劑。③對該研究涉及相關藥物（烏司他丁、胸腺肽等）有禁忌證或過敏現象。④治療依從性差。

1.3? 分組和治療

對照組予常規治療，包括治療原發性疾病、抗炎（抗生素、激素等）、控制血糖、糾正水電解質紊亂、維持酸堿平衡、維持內環境穩定、營養支持等，予吸氧、心電監護，必要時予鎮靜、機械通氣、血液凈化等治療。

實驗組在對照組的基礎上加用烏司他丁與胸腺肽治療。注射用烏司他丁，規格為5萬單位，批準文號為國藥準字H19990133。注射用胸腺肽，規格為5 mg/支，批準文號為國藥準字H20067124。烏司他丁100 000 U+5%葡萄糖注射液500 mL/0.9%氯化鈉注射液500 mL，2次/d，每次靜脈滴注1～2 h。胸腺肽皮下注射，1.6 mg/次，2次/d。兩組患者均維持治療7 d。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 臨床癥狀評分? 急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）：由急性生理學評分、年齡和慢性健康狀況評分3部分組成，共0～71分，分數越高表示病情越嚴重。

MODS評分[5]：包括呼吸系統、血液系統、腎臟系統、肝臟系統、心血管系統和神經系統6項指標，每項指標評分為0～4分，共24分，分數越高表示病情越嚴重。

1.4.2? 炎性因子? 抽取所有患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

1.4.3? 免疫細胞? 抽取所有患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+水平。

1.5? 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對該研究數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 臨床癥狀評分

治療前，實驗組[（23.07±4.17）分]與對照組[（22.98±4.02）分]APACHE-Ⅱ評分比較，差異無統計學意義（t=0.103，P=0.918）;治療后，兩組APACHE-Ⅱ評分均降低，且實驗組APACHE-Ⅱ評分為[（10.23±2.47）分]顯著低于對照組[（15.06±2.82）分]，差異有統計學意義（t=8.546，P=0.000）。

治療前，實驗組[（7.93±1.02）分]與對照組[（8.02±1.07）分]MODS評分比較，差異無統計學意義（t=0.404，P=0.687）;治療后，兩組MODS評分均降低，且實驗組MODS評分為（3.09±0.63）分，顯著低于對照組[（5.12±0.84）分]，差異有統計學意義（t=12.824，P=0.000）。

2.2? 炎性因子和免疫細胞水平

治療前，兩組炎性因子和免疫細胞水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-10和TNF-α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且實驗組改善水平優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

3? 討論

近年來，膿毒癥發病率以每年9%的速度上升，死亡率長期居高不下，其中重癥膿毒癥死亡率約25%～30%左右，而發展為膿毒性休克后病死率可高達40%～70%[6]。膿毒癥發病機制復雜，目前尚未完全明確，發病過程中常伴隨凝血機制異常、免疫障礙、炎性反應等多組織異常狀態，研究認為機體在拮抗炎性反應過程中刺激CD4+ T淋巴細胞活化，同時釋放大量抗炎因子，而這一過程迅速被大量炎癥介質破壞，機體呈現免疫麻痹狀態，引起免疫功能下降。因此，膿毒癥除常規治療外，降低炎癥水平、改善免疫功能具有重要意義。

烏司他丁經過彈性蛋白酶裂解后具有強大的抗炎活性，通過拮抗水解具有細胞毒性的酶（如：蛋白酶、胰蛋白酶、髓過氧化物酶等）起到對細胞的保護作用，同時能夠通過拮抗氧自由基減輕炎性反應對機體器官、組織造成的損傷[7]。胸腺肽能夠通過促進淋巴細胞分化、增殖和成熟發揮免疫系統的調節作用，同時具有抑制炎癥介質釋放、改善機體微循環等作用[8]。該研究結果顯示，治療后，實驗組APACHE-Ⅱ評分和MODS評分下降水平高于對照組[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分;MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（P<0.05）;實驗組IL-6、IL-10、TNF-α、CD4+和CD4+ /CD8+改善水平優于對照組（P<0.05）。這提示，烏司他丁與胸腺肽聯合應用于膿毒癥治療中效果更佳，有利于改善炎性因子和免疫細胞水平。這與戴麗星等[5]研究結果相似，通過對將172例膿毒癥患者隨機分為治療組（SSC經典治療聯合烏司他丁、胸腺肽α1，84例）和對照組（SSC經典治療，88例），研究發現治療后實驗組APACHE-Ⅱ評分顯著低于對照組[（10.6±6.8）分vs（15.8±7.5）分]（P<0.05）。經分析可能是因為，烏司他丁與胸腺肽聯合具有協同效應，優勢互補，通過不同的作用機制共同維持機體免疫穩態，改善炎性因子和免疫細胞水平，提高臨床療效。

綜上所述，烏司他丁與胸腺肽聯合有利于提高膿毒癥患者的臨床療效，改善血清細胞因子和免疫細胞水平。但該研究尚存在一些不足之處，納入樣本量較小、研究中心單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[參考文獻]

[1]? 李彥，魏馮寧，顧承東.益氣活血類中藥治療膿毒癥的研究進展[J].中日友好醫院學報，2016，30（2）：97-99.

[2]? 姚詠明，張卉，李春盛.膿毒癥治療新策略：免疫調理研究新認識[J].醫學與哲學（B），2017，38（2）：28-31.

[3]? 金紅利，彭明清.烏司他丁器官保護作用的研究進展[J].醫學綜述，2016，22（19）：3832-3835.

[4]? 中華醫學會急診醫學分會危重病專家委員會，中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會.膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）[J].中華急診醫學雜志，2007，16（8）：797-798.

[5]? 戴麗星，何靜.烏司他丁聯合胸腺肽α1對膿毒癥患者免疫調理的臨床療效分析[J].臨床急診雜志，2014，15（7）：420-422，425.

[6]? 鄭江，鄭新川.以細菌主要病原體相關分子為靶標的膿毒癥防治策略[J].第三軍醫大學學報，2016，38（4）：323-329.

[7]? 韓宇，張素梅，施銳.烏司他丁聯合胸腺肽對膿毒血癥患者免疫調理的臨床研究[J].河北醫學，2016，22（9）：1409-1411.

[8]? 胡華元，黃順偉，朱志德，等.胸腺肽α1治療膿毒癥的臨床療效分析[J].中國急救醫學，2016，36（5）：397-400.

（收稿日期：2019-06-26）