利司那肽一天一次，可控制全天血糖譜
——對《利司那肽(早餐前或主餐前注射)改善2型糖尿病全天血糖譜：來自于動態血糖監測分析》的點評

李小英

復旦大學附屬中山醫院內分泌科 上海 200032

1 利司那肽的“一天一次”

利司那肽是目前中國上市的四個短效胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)之一。和其他GLP-1RA相同的是，利司那肽每天一次、早餐前注射，但又有不同。瑞典Lund大學Bo Ahrén教授主導的GetGoal-M研究[1]發現，利司那肽晚餐前給藥和早餐前給藥具有一樣的療效，HbA1c降幅相似(-0.4% vs-0.5%，均對比安慰劑組)，早餐組和晚餐組的早晨空腹血糖均顯著降低(-0.9mmol/L vs -0.6mmol/L)。2014年Bo Ahrén等進一步揭示[2]，利司那肽不僅僅可以早餐前注射，也可以主餐前注射(無論早餐是否為主餐，主餐為患者進食量最大的一餐)。該項研究是一項為期24周、Ⅲb期、開放標簽、1:1隨機分組、平行、五國多中心的2型糖尿病患者臨床研究(合計有451例)。結果發現，兩種給藥時間(早餐組、主餐組)的HbA1c降幅相同(-0.65% vs -0.74%，P=0.2664)，空腹血糖、餐后血糖、體重降幅、患者滿意度量表結果均相同。而且通過7點血糖監測發現，利司那肽注射當餐的餐后血糖降幅最明顯，并且下一餐的餐后血糖也有所降低。但是，利司那肽的兩種用藥時機究竟對各餐前、餐后、夜間血糖影響的細節，或者對全天血糖譜的影響如何，該文給我們留下了懸念。

2 利司那肽可控制全天血糖譜

2017年5月，B o A h r é n發表在D i a b e t e s Metabolism Research And Reviews的研究數據為我們解開了以上懸念[3]。該研究在2014年的母研究基礎上，抽選69例患者做了利司那肽兩種用藥時機的全天血糖譜監測。其創新點在于，通過動態血糖監測(CGM)分析了患者白天與夜間的血糖變化。早餐組和主餐組全天的總血糖暴露較基線均顯著降低；兩組白天清醒狀態的血糖暴露較基線也顯著降低；夜間睡眠期間的血糖暴露，早餐組降幅明顯(P=0.0085)，主餐組也有下降趨勢，但統計學上無顯著差異。此外，利司那肽還能降低下一餐的餐后血糖(晚餐前注射可降低第二天的早餐后血糖)。由此可見，利司那肽一天一次給藥可以很好地控制2型糖尿病患者24h血糖譜，并且主餐前(可以是早餐、中餐、或晚餐)注射利司那肽可獲得與早餐前注射相似的療效。這一結果的原因可能在于，利司那肽與GLP-1受體的親和力是生理人源性GLP-1的4倍[4]，且與受體的解離速度較慢。因此，即使利司那肽半衰期短(2～4h)，達峰時間快(1～3.5h)也能具有較長的藥理效應時間。

綜上所述，Bo Ahrén教授所開展的一系列研究給了我們啟示，利司那肽一天一次使用可控制全天血糖譜。在HbA1c降幅不變的情況下，用藥時機比較靈活，可以根據患者進食量多少，自由選擇早、中、晚三餐前注射，這就方便了患者，提高藥物治療依從性，有望進一步提高血糖達標率。