炎性腸病合并胰腺病變的研究進展

馬鳳梅綜述 譚詩云審校

炎性腸病(inflammatory bowel disease ,IBD)是一種特發性腸道慢性和復發性炎性反應性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcer colonitis ,UC)和克羅恩病(crohn's disease ,CD)2種主要疾病。近年來,其發病率在亞洲發展中國家呈不斷上升趨勢。IBD與免疫、感染、遺傳、環境(包括空氣污染、吸煙、飲食、藥物、手術等)多種因素有關，但具體病因尚不清楚[1]。IBD也是一種多系統疾病，其腸外表現發生率達6%～47%[2]。16%～31%的CD患者血清中存在胰腺自身抗體(pancreatic autoantibodies，PAB)，而只有3%～9%的UC患者血清中存在PAB，提示PAB可能是CD的特異性標志物[3]。許多研究指出IBD合并許多胰腺疾病的發生發展[4-5]。但目前IBD合并胰腺疾病的流行病學及病因認知較少。文章就IBD合并胰腺疾病的研究進展作一綜述。

1 炎性腸病合并急性胰腺炎

1.1 流行病學 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活,以胰腺局部炎性反應為主要特征,伴或不伴其他臟器功能障礙或代謝紊亂的疾病, 屬于臨床高發急腹癥，主要臨床表現為急性腹痛、腹脹、發熱、惡心等，出血性壞死性胰腺炎易出現皮下淤血、黃疸、腸麻痹、休克等不良反應，若患者病情得不到有效抑制， 容易引發腎衰竭、胰腺膿腫等嚴重并發癥，對患者生命安全會構成嚴重威脅，AP不僅是常見消化系統急重癥之一，也是IBD相關的胰腺疾病中最常見的一種。縱觀各國流行病學資料，目前全世界AP發病率為(23～49)/10 萬，且有持續增高的趨勢[6]。Chen等[4]對119 091例IBD患者進行研究分析發現，IBD合并AP 的風險為健康人群的3.56倍。Pezzilli等[7]對5 242例IBD患者進行研究性分析發現有8例發生了AP，患病率為0.2%，其中UC和CD患者各4例。

1.2 病因學 IBD合并AP的原因很多，最常見的誘因為膽石癥和藥物，而飲酒相對少見，可能與IBD患者自身限制飲酒有關[8]；不常見的原因包括病毒感染、細菌感染、創傷、吸煙、先天異常、家族遺傳、血鈣過多、寄生蟲感染、 腎臟疾病、血管炎等[9]，也有學者提出IBD疾病自身機制作用可導致AP的發生[10]。

1.2.1 膽石癥：膽石癥是IBD患者發生AP最常見的病因之一，兩者之間有密切的相關性。在IBD患者中，CD患者患有膽結石的概率明顯高于一般人群，而UC患者患有膽石癥的概率相對較低。Chen等[11]對8 186例IBD患者進行研究性分析發現，CD與膽囊結石、膽總管結石、肝內膽管結石的發生發展均有一定的相關性，而UC只與膽囊結石的發生發展有關，并且總結出CD患者發生膽石癥的可能性是沒有IBD患者的1.87倍， UC患者發生膽石癥的可能性是沒有IBD患者的1.47倍。Pezzilli[7]的大樣本研究發現IBD患者患膽石癥并引起急性胰腺炎的概率約為21%。IBD患者易形成膽石癥的原因主要有以下幾點[12-13]：(1)IBD易累及回腸末端，使得回腸參與膽汁腸肝循環的有效吸收面積減少，膽汁吸收減少更容易導致膽固醇過飽和結晶，且IBD患者膽囊收縮動力不足，導致IBD患者膽固醇結石形成率明顯升高；(2)回腸有效吸收面積的減少也會導致膽鹽在回腸過多流失，增加間接膽紅素在結腸的吸收，膽囊色素結石發生幾率升高；(3)此外，由于腸外營養、長期禁食和系統性疾病引起的膽囊排空減少，導致膽石癥的發生幾率升高，從而易誘發AP。

1.2.2 藥物：目前治療IBD的藥物主要有氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲硝唑、類固醇，所有這些藥物都已被證實會導致AP的發生[14]。硫唑嘌呤被認為造成AP的幾率最高，Teich等[15]研究發現硫唑嘌呤治療IBD誘導AP的發病率為7.3%，以CD為主，用藥后7～63 周發病。Teich等[16]的另一項研究發現IBD患者服用硫唑嘌呤發生AP的主要原因為：(1)硫唑嘌呤是急性胰腺炎發生的獨立危險因素；(2)服用硫唑嘌呤的患者同時吸煙使AP的發生率翻倍；(3)CD患者更易發生AP。Heap等[17]發現，硫唑嘌呤治療IBD誘發 AP者與未發生AP者rs2647087位點存在顯著性差異。比較少見的還有5-氨基水楊酸的應用可能與AP的發生有關[18]，甲硝唑與類固醇引起的AP則非常罕見。我國有病例報道指出治療IBD用藥甚至導致重癥急性胰腺炎，最終通過剖腹探查得以確診的案例[19]。也有研究發現在使用氨基水楊酸或硫唑嘌呤的同時加用抗腫瘤壞死因子α在一定程度上能避免AP的發生[20]。

1.2.3 解剖變異：CD合并AP的發生發展中，除了膽石癥及藥物因素外，還有極少數由CD累及十二指腸引起，CD如果累及十二指腸、鄰近空腸可能引起膽總管或壺腹部的狹窄和壓迫，腸腔內壓力增高，導致膽汁排泌不暢，逆流至胰管，導致膽汁性胰腺炎[4]。

1.2.4 IBD自身因素：除了IBD患者并發膽石癥及藥物治療引起AP以外，Srinath等[10]發現，由于IBD自身廣泛炎性反應使機體處于高凝狀態，致使胰腺缺血，最終導致AP的發生。Andrade 等[21]的大樣本研究發現，IBD患者血栓發生率高達5.1%，并且血栓形成也是造成患者死亡的一大危險因素。我國有病例報道指出重癥急性胰腺炎患者，其纖溶系統、腎素系統、凝血系統被激活后，使血液處于高凝狀態，最終導致了門靜脈血栓的形成[22]。

2 炎性腸病合并慢性胰腺炎

2.1 流行病學 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是一種導致器官實質進行性和不可逆性損傷，隨后萎縮和纖維化的炎性疾病。臨床以反復發作的上腹部疼痛，胰腺內、外分泌功能不全為主要表現，可伴有胰管結石、胰腺實質鈣化 、胰管狹窄、胰管不規則擴張、胰腺假性囊腫形成等。胰腺外分泌功能不全早期可無任何臨床癥狀，后期可出現體質量減輕 、營養不良 、脂肪瀉等；胰腺內分泌功能不全可表現為糖耐量異?；蛱悄虿?；更嚴重者，診斷 CP 后隨訪8年有1.3% 的患者進展為胰腺癌[23]。在一般人群中，CP的發病率為(5～12)/10 萬，而在免疫介導的疾病(如IBD)中，這一風險似乎有所增加[24]。目前CP仍是 一種無法治愈的慢性炎性疾病，幾乎所有的治療都圍繞CP的癥狀和出現的膽道、十二指腸梗阻及區域門靜脈高壓等并發癥開展，而IBD合并CP的研究較少。一項來自中國臺灣的隊列研究顯示[25]，合并CP的IBD患者是未合并CP的IBD患者的10.3倍；同時，CP也是發生IBD的危險因素之一。Pezzilli[7]對5 242例IBD患者進行研究性分析，發現有3例發生了CP，患病率為0.1%，其中UC患者1例、CD患者2例。我國的一項單中心研究分析發現282例UC患者中有4例合并有CP，并指出UC與CP的關系較CD更為密切[26]。

2.2 病因學 有研究指出在IBD患者中大多數CP都是自發的[27],較少的原因是原發性硬化性膽管炎(PSC)[28]。PSC是一種以肝內外膽管進行性炎性反應、阻塞、纖維化為特征的慢性膽汁淤積癥，多合并炎性腸病，二者并存稱為PSC-IBD。目前對于PSC-IBD的發生發展機制研究很少。Said等[29]研究了103例PSC患者，其中76%伴有IBD，24%的PSC患者膽道磁共振造影顯示有胰腺導管的改變(主要為側支或主胰管的擴張)；此外他們發現伴有胰管異常的PSC患者血清IgG4水平并未升高，也沒有在膽道磁共振成像中發現CP的征象。這些發現表明PSC中胰腺的變化可能代表了PSC的胰腺表現，隨著時間的推移，最終可能演變成為CP。

3 炎性腸病合并自身免疫性胰腺炎

3.1 流行病學 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種罕見且獨特的新型實質性胰腺疾病，AIP的發病率約占慢性胰腺炎的2%[30]，AIP好發于老年人，多伴有糖尿病和無痛性黃疸，臨床表現缺乏特征性，常被誤診為胰腺癌，而采取不必要的手術治療，因其臨床表現、輔助檢查及病理改變等方面與普通慢性胰腺炎有較多差異，AIP已成為慢性胰腺炎的特殊類型被單獨研究。目前國際公認的AIP被分為1型AIP(LPSP)和2型AIP(IDCP)。1型AIP現在被定義為是一種IgG4陽性漿細胞浸潤每個臟器從而引起纖維化的系統性疾病[31]；2型AIP被定義為是一種特殊類型的慢性胰腺炎，以中性粒細胞浸潤和上皮細胞破壞為主,與1型AIP不同的是，2型AIP血清IgG4并沒有升高[32]。

一項來自日本的研究發現[33]，1 751例IBD患者中有7例發生了AIP,患病率為0.4%。Lorenzo等[34]研究統計發現91例IBD合并AIP的患者，最終確診為1型AIP 89例，2型AIP 2例，認為與IBD相關的AIP在很大程度上都屬于2型，并且AIP復發率為34%，對類固醇治療有極好的反應性。在IBD患者中AIP的患病率高于一般人群，主要原因是2型AIP與UC之間存在很強的關聯性[35]。也有報道發現[36]，在IBD患者合并AIP患者中，AIP發生在IBD之前的約占20%，與之同步的約占26%，發生在IBD之后的約占54%,說明兩者的相互關系中以IBD促使AIP的發生最為多見。

3.2 病因學 IBD患者合并AIP的機制目前尚不清楚，究竟是免疫相關性、AIP的真正胰腺外表現還是IBD的體外表現目前尚無統一定論。與IBD相關的免疫介導機制可能參與AIP的發生，尤其是2型AIP，這些機制也可能增加其他形式的胰腺炎的發展風險[37]。已經有研究發現AIP患者體內存在某些自身抗體，而這些抗體與AIP本身疾病發生發展無關，并且在其他自身免疫性疾病中也發現了這種抗體[38]。在IBD患者中發現，IL-8在UC的隱窩上皮細胞和AIP的導管上皮細胞同時過度表達，提示IBD與AIP的發生之間有交聯免疫機制的存在[39]。Ravi等[40]則認為IBD可能是AIP的一種胰腺外表現，這是基于結腸活檢發現IgG4陽性細胞這一事實，結合1型和2型AIP的特點，考慮此觀點多見于1型AIP。

4 炎性腸病合并胰腺癌

4.1 流行病學 胰腺癌主要指胰腺導管上皮來源的腫瘤，是胰腺惡性腫瘤中最常見的一種，也是一種常見的消化道惡性腫瘤。常表現為上腹部不適、 腰背部痛、消化不良或腹瀉等，其特點是起病隱匿、惡性程度高、發展迅速且預后極差，5年生存率不到6%[41]。我國國家癌癥中心發布的最新數據顯示，中國胰腺癌發病率上升到惡性腫瘤的第10位，癌癥相關死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的發病率已上升至第7位，死亡率升至第5位[42]。目前IBD合并胰腺癌的報道較少。但瑞典的一項全國性數據研究提示胰腺癌在CD患者中的標準化發病率顯著增加[43]。韓國的一項全國性研究顯示，女性CD患者合并胰腺癌風險顯著增加[44]。我國的一項單中心分析發現592例IBD患者中有4例合并有胰腺癌，并指出UC與胰腺癌的發生更為密切[26]。由于胰腺癌致死率極高，因此，與其相關的任何發病病因都應引起廣泛關注[45-46]。

4.2 病因學 IBD患者引起胰腺癌的發病機制目前尚不清楚。Patel等[47]的報道提出對CD患者進行了6個月抗腫瘤壞死因子(TNF)的治療后患者發生了胰腺癌，而且此患者既往無胰腺疾病病史，提示某些治療IBD患者的藥物不僅會誘發AP的發生，也可能會導致胰腺癌的發生。性別也可能是IBD患者發生胰腺癌的一個獨立危險因子。

5 炎性腸病合并無癥狀胰腺異常

5.1 流行病學 IBD患者沒有表現出任何胰腺疾病的臨床癥狀，只表現為組織學改變、胰管異常和外分泌不足。研究發現16.4%的UC患者無任何臨床癥狀、無酒精攝入，并且既往無急性胰腺炎病史，但經磁共振膽管造影術發現胰管異常[48]。4%～18%的IBD患者中發現外分泌胰腺功能不全，與影像學異常或血清胰酶升高無關；但2/3的患者在4～6個月后變為正常，這表明，至少在某些患者中，這種功能不全是暫時的。持續無癥狀淀粉酶升高的IBD患者的診斷方法與一般人群相似，包括詳細的病史和體格檢查，以及對胰腺和非胰腺疾病的徹底篩查，以排除胰腺的惡性腫瘤的可能性[49]。

5.2 病因學 IBD合并無癥狀的胰腺異?；颊咧?，存在胰島自身抗體，這些自身抗體可抑制胰腺外分泌功能，目前發現的抗體有2種，分別為GP2和CUZD1。雖然胰腺自身抗體的靶點是胰腺，但研究沒有發現這2種抗體與胰腺之間的直接關系，相反，在IBD患者中這2種抗體相對增多。因此，IBD也可能引起無癥狀胰腺異常[50]。

6 小 結

綜上所述，IBD是一種多系統相關性疾病，胰腺疾病中急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺癌、無癥狀胰腺炎等的發生發展均與IBD密切相關。尤其是UC和CD相關性胰腺疾病的發生率更高。IBD合并AP中最常見的病因為膽石癥和藥物，其次與IBD自身機制也有一定的關系；IBD合并CP中大多數CP都是自發的,較少部分是PSC引起；IBD合并AIP中免疫介導機制可能參與AIP的發生，尤其是2型AIP，也可能是AIP的一種胰腺外表現；IBD合并胰腺癌的相關機制目前仍不清楚，可能與治療藥物、患者性別有關。IBD合并無癥狀胰腺異常可能與IBD患者自身抗體有關?？傊?，胰腺受累與IBD自身、并發癥的出現、治療藥物使用均有一定的關系。及時、明確地診斷，減少誤診與漏診，對于患者的生存時間與生存質量具有重大意義。目前，需要更多大樣本的研究來明確IBD與胰腺病變的相互作用機制。