EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期非小細胞肺癌患者外周血淋巴細胞亞群及近遠期療效的影響

趙月鳴 董瑩 郝杰 邢德君

(吉林省腫瘤醫院，吉林 長春 130021)

在老年肺癌患者中，80%～85%均為非小細胞肺癌(NSCLC)，大部分患者在臨床確診時已經屬于疾病晚期，且多合并其他臟器功能不全，無法耐受手術治療及放化療〔1，2〕。小分子絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)由于其臨床療效確切，患者不良反應發生率較低，在老年晚期NSCLC患者中獲得廣泛的臨床應用〔3〕。研究認為〔4,5〕，NSCLC的發生發展及治療預后與患者機體免疫狀態密切相關，而T淋巴細胞亞群作為機體免疫系統的重要組成，對NSCLC的疾病進展有顯著影響。本研究探討EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期NSCLC患者外周血淋巴細胞亞群及近遠期療效影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2015年3月至2017年12月在吉林省腫瘤醫院接受EGFR-TKIs治療的老年晚期NSCLC患者66例，入組患者均經臨床病理學或細胞學證實為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，且均為一線治療患者；年齡≥60歲；預計生存期3個月以上；肝腎功能基本正常；體力狀況ECOG評分≤2分；患者或家屬自愿接受EGFR-TKIs治療。排除近3個月使用過免疫增強劑患者；合并免疫系統原發性疾病患者；近1個月內接受過其他抗腫瘤治療患者。根據患者治療方案，將其分為吉非替尼組38例及厄洛替尼組28例，吉非替尼組男24例、女14例，年齡60～83歲，平均年齡(71.82±6.39)歲，ⅢB期患者16例、Ⅳ期患者22例；鱗癌患者6例、腺癌患者22例、腺鱗癌患者10例。厄洛替尼組男21例、女7例，年齡60～85歲，平均年齡(72.19±7.33)歲，ⅢB期患者12例、Ⅳ期患者16例，鱗癌患者3例、腺癌患者19例、腺鱗癌患者6例。此外，選擇同期醫院健康體檢的老年志愿者30例作為對照組，其中男19例、女11例，年齡60～79歲，平均年齡(70.18±8.31)歲。3組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2NSCLC治療方法 吉非替尼組給予吉非替尼片(阿斯利康制藥有限公司，J20140142，規格：250 mg/片)，250 mg/d；厄洛替尼組給予鹽酸厄洛替尼片(上海羅氏制藥有限公司，H20090225，規格：150 mg/片)，150 mg/d。治療時間均在2個月以上。

1.3近期療效評價 兩組均于治療后2個月進行近期療效評價，參照實體瘤療效評價(RECIST)標準，將患者治療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)，計算患者客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)，ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4T淋巴細胞亞群檢測 抽取對照組空腹靜脈血及治療前后吉非替尼組、厄洛替尼組空腹靜脈血，采用流式細胞技術檢測受試者外周血T淋巴細胞亞群變化，包括CD3+、CD4+、CD8+及自然殺傷(NK)細胞百分比，并計算CD4+/CD8+水平。

1.5隨訪 對患者進行生存隨訪，隨訪截止日期為2018年12月31日，以患者死亡作為隨訪終點事件。

1.6統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗，Kaplan-Meier方法進行生存分析，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。

2 結 果

2.1近期療效 治療2個月后兩組ORR及DCR均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

2.2各組外周血T淋巴細胞亞群比較 吉非替尼組及厄洛替尼組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均顯著低于對照組(P<0.05)，而CD8+水平顯著高于對照組(P<0.05)，治療后吉非替尼組及厄洛替尼組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前有所改善(P<0.05)，但治療后與對照組比較仍有統計學差異(P<0.05)，且兩組治療前后T淋巴細胞亞群均無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.3吉非替尼組及厄洛替尼組遠期療效比較 吉非替尼組及厄洛替尼組隨訪生存情況比較差異無統計學意義(χ2=0.014，P>0.05)，見圖1。

表1 兩組治療近期療效比較〔n(%)〕

表2 各組外周血T淋巴細胞亞群比較

與對照組比較：1)P<0.05；與本組治療前比較：2)P<0.05

圖1 患者生存情況比較

3 討 論

肺癌在全球的發病率不斷攀升，多數發達國家中，肺癌在男性惡性腫瘤中占首位，在女性中占第二位，而NSCLC作為最常見的一種肺癌類型，其臨床主要治療方案仍以化療為主〔6,7〕。EGFR為酪氨酸激酶受體，可調節腫瘤的凋亡、增殖、血管形成及侵襲過程〔8〕。在NSCLC的疾病發生發展過程中，EGFR及其配體常常存在過表達狀態，吉非替尼和厄洛替尼作為第一代EGFR-TKIs，其小分子TKI與ATP可逆性競爭酪氨酸激酶代謝區域，從而抑制酪氨酸激酶自動磷酸化及下游信號的傳遞〔9,10〕。

研究認為，腫瘤患者多伴有免疫功能的抑制或機體免疫的紊亂，T淋巴細胞主導細胞免疫功能，對腫瘤的清除具有關鍵作用〔11〕。在機體正常情況下，T淋巴細胞亞群CD4+與CD8+保持動態平衡，對T細胞亞群的檢測，可幫助臨床工作者了解患者機體免疫狀態，同時有助于藥物療效評價及預后分析等〔12，13〕。本研究探討分析EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期NSCLC患者外周血淋巴細胞亞群及近遠期療效影響。本研究結果NSCLC與學者報道結果相似〔14，15〕，在老年晚期NSCLC患者中，機體出現顯著的免疫抑制狀態，而采取EGFR-TKIs治療后，機體免疫抑制得到一定程度的改善，主要改善CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，而對NK細胞水平影響較小，此外，吉非替尼和厄洛替尼對免疫狀態的影響無差異，但治療后患者免疫狀態仍難以達到正常人水平。

本研究近期療效及遠期生存分析提示吉非替尼和厄洛替尼治療老年晚期NSCLC其近期療效和遠期療效無明顯差異，與相關報道結果相似〔16～18〕。但是也有研究認為厄洛替尼可更好地改善患者免疫功能〔19,20〕，對患者治療預后更為有益，可能由于本研究納入樣本量及納入樣本年齡和病情的差異，提示進一步研究需擴大樣本量，以獲得更為可靠的臨床研究結論。

綜上所述，EGFR-TKIs靶向治療可有效改善老年晚期NSCLC患者免疫抑制狀態，吉非替尼和厄洛替尼臨床治療近期療效和遠期療效無明顯差異。