EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血淋巴細(xì)胞亞群及近遠(yuǎn)期療效的影響

趙月鳴 董瑩 郝杰 邢德君

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長春 130021)

在老年肺癌患者中，80%～85%均為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，大部分患者在臨床確診時已經(jīng)屬于疾病晚期，且多合并其他臟器功能不全，無法耐受手術(shù)治療及放化療〔1，2〕。小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)由于其臨床療效確切，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在老年晚期NSCLC患者中獲得廣泛的臨床應(yīng)用〔3〕。研究認(rèn)為〔4,5〕，NSCLC的發(fā)生發(fā)展及治療預(yù)后與患者機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，而T淋巴細(xì)胞亞群作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成，對NSCLC的疾病進(jìn)展有顯著影響。本研究探討EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期NSCLC患者外周血淋巴細(xì)胞亞群及近遠(yuǎn)期療效影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2015年3月至2017年12月在吉林省腫瘤醫(yī)院接受EGFR-TKIs治療的老年晚期NSCLC患者66例，入組患者均經(jīng)臨床病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，且均為一線治療患者；年齡≥60歲；預(yù)計(jì)生存期3個月以上；肝腎功能基本正常；體力狀況ECOG評分≤2分；患者或家屬自愿接受EGFR-TKIs治療。排除近3個月使用過免疫增強(qiáng)劑患者；合并免疫系統(tǒng)原發(fā)性疾病患者；近1個月內(nèi)接受過其他抗腫瘤治療患者。根據(jù)患者治療方案，將其分為吉非替尼組38例及厄洛替尼組28例，吉非替尼組男24例、女14例，年齡60～83歲，平均年齡(71.82±6.39)歲，ⅢB期患者16例、Ⅳ期患者22例；鱗癌患者6例、腺癌患者22例、腺鱗癌患者10例。厄洛替尼組男21例、女7例，年齡60～85歲，平均年齡(72.19±7.33)歲，ⅢB期患者12例、Ⅳ期患者16例，鱗癌患者3例、腺癌患者19例、腺鱗癌患者6例。此外，選擇同期醫(yī)院健康體檢的老年志愿者30例作為對照組，其中男19例、女11例，年齡60～79歲，平均年齡(70.18±8.31)歲。3組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2NSCLC治療方法 吉非替尼組給予吉非替尼片(阿斯利康制藥有限公司，J20140142，規(guī)格：250 mg/片)，250 mg/d；厄洛替尼組給予鹽酸厄洛替尼片(上海羅氏制藥有限公司，H20090225，規(guī)格：150 mg/片)，150 mg/d。治療時間均在2個月以上。

1.3近期療效評價 兩組均于治療后2個月進(jìn)行近期療效評價，參照實(shí)體瘤療效評價(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)，將患者治療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)，計(jì)算患者客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)，ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4T淋巴細(xì)胞亞群檢測 抽取對照組空腹靜脈血及治療前后吉非替尼組、厄洛替尼組空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測受試者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化，包括CD3+、CD4+、CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+水平。

1.5隨訪 對患者進(jìn)行生存隨訪，隨訪截止日期為2018年12月31日，以患者死亡作為隨訪終點(diǎn)事件。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 治療2個月后兩組ORR及DCR均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

2.2各組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 吉非替尼組及厄洛替尼組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均顯著低于對照組(P<0.05)，而CD8+水平顯著高于對照組(P<0.05)，治療后吉非替尼組及厄洛替尼組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前有所改善(P<0.05)，但治療后與對照組比較仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，且兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群均無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.3吉非替尼組及厄洛替尼組遠(yuǎn)期療效比較 吉非替尼組及厄洛替尼組隨訪生存情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.014，P>0.05)，見圖1。

表1 兩組治療近期療效比較〔n(%)〕

表2 各組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

與對照組比較：1)P<0.05；與本組治療前比較：2)P<0.05

圖1 患者生存情況比較

3 討 論

肺癌在全球的發(fā)病率不斷攀升，多數(shù)發(fā)達(dá)國家中，肺癌在男性惡性腫瘤中占首位，在女性中占第二位，而NSCLC作為最常見的一種肺癌類型，其臨床主要治療方案仍以化療為主〔6,7〕。EGFR為酪氨酸激酶受體，可調(diào)節(jié)腫瘤的凋亡、增殖、血管形成及侵襲過程〔8〕。在NSCLC的疾病發(fā)生發(fā)展過程中，EGFR及其配體常常存在過表達(dá)狀態(tài)，吉非替尼和厄洛替尼作為第一代EGFR-TKIs，其小分子TKI與ATP可逆性競爭酪氨酸激酶代謝區(qū)域，從而抑制酪氨酸激酶自動磷酸化及下游信號的傳遞〔9,10〕。

研究認(rèn)為，腫瘤患者多伴有免疫功能的抑制或機(jī)體免疫的紊亂，T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)細(xì)胞免疫功能，對腫瘤的清除具有關(guān)鍵作用〔11〕。在機(jī)體正常情況下，T淋巴細(xì)胞亞群CD4+與CD8+保持動態(tài)平衡，對T細(xì)胞亞群的檢測，可幫助臨床工作者了解患者機(jī)體免疫狀態(tài)，同時有助于藥物療效評價及預(yù)后分析等〔12，13〕。本研究探討分析EGFR-TKIs靶向治療對老年晚期NSCLC患者外周血淋巴細(xì)胞亞群及近遠(yuǎn)期療效影響。本研究結(jié)果NSCLC與學(xué)者報(bào)道結(jié)果相似〔14，15〕，在老年晚期NSCLC患者中，機(jī)體出現(xiàn)顯著的免疫抑制狀態(tài)，而采取EGFR-TKIs治療后，機(jī)體免疫抑制得到一定程度的改善，主要改善CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，而對NK細(xì)胞水平影響較小，此外，吉非替尼和厄洛替尼對免疫狀態(tài)的影響無差異，但治療后患者免疫狀態(tài)仍難以達(dá)到正常人水平。

本研究近期療效及遠(yuǎn)期生存分析提示吉非替尼和厄洛替尼治療老年晚期NSCLC其近期療效和遠(yuǎn)期療效無明顯差異，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似〔16～18〕。但是也有研究認(rèn)為厄洛替尼可更好地改善患者免疫功能〔19,20〕，對患者治療預(yù)后更為有益，可能由于本研究納入樣本量及納入樣本年齡和病情的差異，提示進(jìn)一步研究需擴(kuò)大樣本量，以獲得更為可靠的臨床研究結(jié)論。

綜上所述，EGFR-TKIs靶向治療可有效改善老年晚期NSCLC患者免疫抑制狀態(tài)，吉非替尼和厄洛替尼臨床治療近期療效和遠(yuǎn)期療效無明顯差異。