血清γ-谷氨酰轉肽酶與老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期近期預后的相關性

周萍 李昕 張旭華 李雅文 張雯 李燕 張生山 張淑香

(寧夏醫科大學總醫院呼吸與危重癥醫學科，寧夏 銀川 750004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是患者住院治療和死亡最重要原因之一，相關研究顯示，COPD急性加重期(AECOPD)患者近期(住院期間或入院后30 d)死亡率為10%～21%〔1～3〕，且隨著年齡的增加其死亡率可進一步增高〔3〕。因此，如何早期對老年AECOPD患者進行危險分層并對預后進行有效評估已經成為臨床醫師關注的重點。諸多臨床研究表明，炎性反應和氧化應激參與了COPD的發病和預后轉歸〔4,5〕。γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)是一種常見的評價肝膽系統疾病的肝功能指標，其臨床價值一直受到臨床的忽視。但近些年的研究表明，GGT是一種新型的炎癥和氧化應激標記物，與心血管疾病、腎臟疾病和糖尿病的發病及預后密切相關〔6,7〕。但臨床關于GGT與AECOPD患者近期預后的相關性研究則鮮有報道。本研究旨在通過檢測老年AECOPD患者血清GGT水平，探討其與患者肺功能和近期預后的關系。

1 對象與方法

1.1一般資料 采用前瞻性研究方法，選擇2015年8月至2018年8月寧夏醫科大學總醫院老年AECOPD患者，將患者入院時血清GGT水平進行四分位分組〔Q1(第一四分位數或最低四分位數)、Q2(第二四分位數或中位數)、Q3(第三四分位數或最高四分位數)，分別為19.20，25.80，32.30 U/L〕，按照最高四分位數Q3分為高水平GGT組(GGT≥32.30 U/L，n=59)和低水平GGT組(GGT<32.30 U/L，n=167)，其中高水平GGT組年齡60～82歲；男36例，女23例；病程3～18年；低水平GGT組年齡60～80歲；病程2～15年；兩組年齡、性別構成比、病程差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準 ①年齡≥60歲，診斷符合2017年歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》〔8〕的AECOPD診斷標準；②患者或家屬簽署知情同意書，并經過醫院倫理委員會批準；③臨床資料完整者。

1.3排除標準 ①具有其他的呼吸系統疾病如肺栓塞、肺結核、哮喘等；②嚴重的肝、腎功能障礙；③肝膽系統疾病(各型肝炎、膽囊炎、胰腺炎等)，酗酒者、近期服用過影響肝功能的藥物(如苯妥英鈉、苯巴比妥等)；④冠心病、心力衰竭、急性腦血管疾病、自身免疫系統和造血系統疾病、嚴重感染性疾病、惡性腫瘤，治療過程中放棄治療或自動出院者。

1.4觀察指標 ①一般臨床資料和實驗室檢查，包括入院時的年齡、性別、體重指數(BMI)、合并危險因素和基礎病(吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、血脂異常)；②實驗室檢查指標，包括入院時的降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、GGT；檢測方法：抽取入院后次日清晨空腹血5 ml，離心10 min(3 000 r/min)后取血清后放置于-80℃冰箱中保存待測，其中PCT采用電化學發光法檢測；CRP采用免疫比濁法檢測；ALB、Scr、FPG、GGT檢測采用日本Olympus AU600型全自動生化檢測儀；WBC、PLT、Hb檢測采用Sysmex-XS-800i全自動血液分析儀；③入院后完成動脈血氣分析檢查，采用丹麥雷度ABL800型血氣分析儀檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、pH；④入院后24 h內記錄意識、尿素、呼吸、血壓(CURB)-65評分，該評分包括5項內容：年齡≥65歲、呼吸頻率≥30次/min、意識錯亂、血尿素氮>7 mmol/L、收縮壓(SBP)<90 mmHg或舒張壓(DBP)<60 mmHg；每項內容記錄為1分，總分5分，分值越高表示病情嚴重或預后越差〔9〕。⑤預后情況評估，記錄患者入院后第28天后的預后情況(死亡或存活情況)，記錄死亡時間和死亡原因，本研究中死亡原因均與AECOPD有直接相關(排除藥物不良反應、醫源性意外等引起的死亡)。

1.5統計學分析 應用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗；應用Cox比例風險回歸模型分析(逐步分析法)老年AECOPD近期死亡的相關因素；采用Kaplan-Meier進行生存分析，生存曲線比較采用Log-Rank檢驗。

2 結 果

2.1高水平GGT組和低水平GGT組基線資料比較 兩組年齡、性別、BMI、病程、合并危險因素和基礎病、PLT、Hb、ALB、Scr比較差異無統計學意義(P>0.05)；與低水平GGT組比較，高水平GGT組PCT、CRP、WBC、FPG顯著較高(P<0.05)；見表1。

2.2高水平GGT組和低水平GGT組血氣分析和CURB-65評分、預后情況比較 與低水平GGT組比較，高水平GGT組PaO2、pH較低，CURB-65評分分級和分值較高(P<0.05)；高水平GGT組死亡率顯著高于低水平GGT組(P=0.003)；見表2。

表1 高水平GGT組和低水平GGT組基線資料比較

表2 高水平GGT組和低水平GGT組血氣分析和CURB-65評分、預后情況比較

2.3死亡與存活患者之間血清GGT水平比較 死亡患者GGT水平〔(29.71±7.84)U/L，n=40〕顯著高于存活組〔(22.82±6.60)U/L，n=186；t=6.354，P<0.000〕。

2.4GGT與相關指標的Pearson相關性分析 GGT與PCT、CRP、WBC、FPG、CURB-65評分呈正相關，而與PaO2、pH呈負相關(P<0.05)；見表3。

表3 GGT與相關指標的相關性

2.5老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回歸分析 以預后情況為因變量(賦值方法：1=死亡；0=存活)，以一般臨床資料和實驗室檢查指標為自變量，經過多因素Cox回歸分析顯示，血清GGT≥32.30 U/L是老年AECOPD患者近期死亡的獨立危險因素(HR=1.766,95%CI:1.447～2.926，P=0.005)；其余指標中年齡、糖尿病、PCT、CRP、CURB-65評分亦是獨立危險因素，而PaO2則為保護性因素；見表4。

2.6高GGT組和低GGT組Kaplan-Meier生存曲線比較 高水平GGT組死亡風險顯著高于低水平GGT組(P<0.001)；見圖1。

表4 老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回歸分析

圖1 高GGT組和低GGT組Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

本研究結果提示GGT與老年AECOPD患者機體炎癥反應程度呈正相關；高水平GGT與患者病情嚴重程度密切相關；隨著GGT水平增高，患者病情危險度增高，死亡風險增大，應引起臨床高度關注。

低水平持續炎性反應和氧化應激反應參與COPD患者氣道重塑和急性發作，并且與臨床治療療效和死亡的發生密切相關〔4，5,10〕。GGT是肝膽系統疾病檢測的常規指標之一，其在肝膽疾病之外的臨床應用近些年受到臨床關注。有研究認為，GGT是一種反映機體炎性反應和氧化應激的指標，能夠預測心腦血管疾病、糖尿病和腎臟疾病的發病，即使GGT在正常范圍內升高，此類疾病發病和預后不良的風險亦可顯著增加。此外，GGT在呼吸系統疾病的檢測亦有報道。李元芹等〔11〕報道顯示社區獲得性肺炎(CAP)患者中血清GGT活性水平顯示高于健康成年人，且與機體總抗氧化力(T-AOC)呈正相關。Kim等〔12〕對4 583例年齡>40歲的成年人研究顯示，血清GGT與肺功能指標用力肺活量(FVC)和1 s用力呼氣容積(FEV1)呈負相關，將GGT水平進行四分位組后顯示，從第一四分位分組到第四四分位分組的COPD患病率逐漸升高。Ermis等〔13〕檢測了132例AECOPD患者和147例穩定期COPD患者血清GGT，結果顯示，AECOPD患者血清GGT水平顯著高于穩定期COPD，且GGT與CRP呈正相關(r=0.27,P=0.002)，并認為GGT與氣道炎性損傷密切相關，是預測AECOPD發生的良好指標。孫得勝等〔14〕同樣做了一項相似的研究顯示，COPD組 GGT水平顯著高于健康對照組，且隨著GGT水平增高，患者肺功能指標逐漸惡化。

GGT與AECOPD患者預后的相關性機制目前尚不完全清楚，可能的機制為：①GGT主要生物學功能是催化機體內谷氨酰基的轉移，是細胞外谷胱甘肽(GSH)水解的關鍵酶，在半胱氨酸和GSH動態平衡中發揮了重要作用，目前被認為是機體內源性抗氧化系統的關鍵組成〔15〕。COPD患者由于中性粒細胞、嗜酸粒細胞和單核巨噬細胞等炎癥細胞激活，釋放大量腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、白三烯(LT)B 4等炎性因子，引起肺內氧化應激，大量活性氧(ROS)生成〔16，17〕。機體為對抗氧化-抗氧化失衡，從而啟動抗氧化防御機制，GGT可代償性地出現活性水平增加，因此，GGT水平越高通常預示著機體炎性反應和氧化應激程度越強〔18〕。②COPD發病與破壞性的基質金屬蛋白酶、胰蛋白酶活性升高，保護性的α1抗胰蛋白酶(α1-AT)活性降低有關。有研究證實，GGT能夠誘導肺組織結構破壞性相關酶活性升高，引起α1-AT缺乏，從而起到加速病情惡化的不良作用〔19，20〕。③GGT活性水平與鐵離子介導的氧化應激密切相關，細胞外鐵蛋白能夠誘發氧化應激，導致組織細胞的脂質過氧化損傷，同時游離鐵能夠誘發細胞中GSH耗竭，誘發GGT活性升高。因此，GGT水平增高能在某種程度上反映鐵離子誘導的氧化應激造成的細胞脂質過氧化損傷程度〔20〕。④雖然GGT能夠提高機體抗氧化功能，但同時還參與了LT等炎癥介質介導的炎癥反應，此外，GGT與血小板平均體積(MPV)、CRP等炎性指標密切相關〔18,21〕，而MPV、CRP等與AECOPD預后不良具有相關性〔22,23〕，以上理論間接表明了血清中GGT升高參與AECOPD的炎癥反應及預后轉歸。

綜上，血清GGT與老年AECOPD病情嚴重程度呈正相關，可能是患者近期死亡的獨立危險因素。因此，在COPD患者的臨床診治工作中，應當密切監測血清GGT水平，而并不僅僅是作為一項評價肝膽系統疾病或心腦血管疾病發病或預后的指標。此外，GGT是一項常規指標，其檢測簡單方便，費用低廉，尤其適用于基層醫院。但本研究存在一定局限性，如樣本量不大且為單中心研究，存在一定的選擇性偏倚；由于納入研究的部分患者病情危重，部分影響結果或預后的指標如肺功能檢查、6 min步行試驗、肺CT檢查等未能及時獲取；此外，AECOPD預后受到多種因素影響，雖然本研究經過多因素Cox回歸分析進行了矯正，但是否具有臨床應用價值，還需要進一步研究。