老年呼吸機相關性肺炎個體化抗感染治療研究進展

廖鑫燕 冉 宇 邊士昌

天津市第四中心醫院重癥醫學科 300140

機械通氣是一把雙刃劍，一方面挽救了很多呼吸衰竭患者的生命，另一方面，也隨之帶來一些并發癥，比如呼吸機相關性肺損傷、呼吸機相關性肺炎等。醫院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)是非常常見的院內感染，發生率高居第二位，大約1 000個住院患者中就有5～20例患者發生HAP，尤其在免疫功能低下、外科手術及老年患者身上高發。其中，大約1/3的院內獲得性肺炎為呼吸機相關性肺炎(VAP)[1]。隨著人口的老齡化，機械通氣的老年患者越來越多，而且老年患者各臟器功能衰退，免疫功能低下，感染控制困難，下面就老年機械通氣患者并發呼吸機相關性肺炎的個體化抗感染治療的研究進展作一概述。

1 呼吸機相關性肺炎的定義

VAP是指氣管插管或氣管切開患者在機械通氣48h后發生的肺炎。撤機、拔管48h內出現的肺炎，也屬于呼吸機相關性肺炎[2]。

美國感染病學會和美國胸科學會2016 年成人醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的處理臨床實踐指南中，醫院獲得性肺炎(HAP)一詞特指與機械通氣無關的醫院獲得性肺炎，VAP專指機械通氣相關的肺炎。因此，VAP和HAP成為兩個涇渭分明的疾病。指南同時取消了醫療保健相關性肺炎(healthcare associated pneumonia)的定義[3]。

VAP的診斷目前主要根據臨床表現、影像學改變和病原學診斷。中華醫學會重癥醫學分會制定的VAP預防、診斷和治療指南(2013)提出的臨床診斷標準：胸部X線影像可見新發生的或進展性的浸潤性陰影；同時滿足下列至少2項：(1)體溫>38℃或<36℃；(2)外周血白細胞計數>10×109/L或<4×109/L；(3)氣管支氣管內出現膿性分泌物，除外肺水腫、ARDS、肺結核、肺栓塞等疾病。2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南推薦使用非侵入性的下呼吸道分泌物采集方法和半定量細菌培養來進行VAP的病原學診斷[4]。

2 呼吸機相關性肺炎的發病機制

患者是否會進展為VAP，取決于許多因素，其中主要因素在于病原菌具備一定的數量、毒力以及宿主免疫防御系統發生障礙。

在氣管插管患者中，氣管內導管的存在，導致正常的抗感染機制(聲門和喉部的咳嗽反射)缺失，是VAP發生最重要的危險因子。氣管插管導致氣管由于纖毛上皮細胞功能受損和咳嗽受抑制以及細菌和口腔分泌物沿氣管內導管(ETT)氣囊周圍下行性滲漏，導致病原菌定植。細菌，尤其是革蘭氏陰性桿菌定植在下呼吸道，容易形成生物膜，不容易被宿主的抗體、補體或吞噬細胞等殺滅，而且對抗菌藥物的敏感性降低，容易因吸痰或纖維支氣管鏡檢查等操作導致富含病原菌的生物膜碎片進入肺內，造成遠端的肺內菌栓。肺部的細菌負荷隨著氣管插管持續時間的增加而增加。當細菌數量和毒力達到一定數量，超出機體的免疫防御能力，進而導致通氣相關性氣管支氣管炎(VAT)和或VAP的發生[5]。

3 老年人發生呼吸機相關性肺炎的病理生理機制

隨著年齡的增加，由于機體的形態改變、功能減退和代謝失調導致對外部環境適應力逐漸下降。60歲以上患者免疫衰老風險增加，更容易發生VAT和或VAP。老年機體功能及代謝變化的病理生理學方面主要表現在以下三方面：

3.1 儲備減少 老年患者的物質儲備減少，蛋白質代謝呈負氮平衡，免疫球蛋白合成減少，抗體生成不足，導致機體對病原體的免疫應答失調，會導致機體對傷害性刺激的抵抗力下降，容易繼發感染。隨著年齡的增長，免疫衰老，導致老年人群發生侵襲性病原體造成感染的風險顯著增加[6]。另外，糖原儲存減少，可使機體ATP生成減少，導致各器官、組織供能不足，功能障礙。

3.2 內穩態調控能力減弱 老年機體神經—內分泌系統老化，內穩態調控能力減弱，機體的血糖、血脂、電解質酸堿以及滲透壓等指標容易出現紊亂。老年患者腎臟儲備功能降低，腎臟清除能力及調節電解質酸堿平衡能力下降，很容易出現內環境紊亂[7]。

3.3 反應遲鈍 機體在受到致病因素作用時，可動員各種調節反應，迅速提高抗病能力。但是，老年機體各個器官系統功能全面下降，在應激條件下機體難以對體內外各種致病因素做出迅速、有效的反應。所以，老年人在感染等應激情況下比年輕人更容易產生嚴重后果。另外老年人肺的儲備能力減低，咳嗽反射差，清除細菌的能力降低，更容易繼發肺部感染情況[8]。

4 老年人呼吸機相關性肺炎的個體化抗感染治療

目前細菌的耐藥率日趨高漲，抗感染治療的形勢越來越嚴峻。幾種較新的抗生素比如替加環素、達托霉素、特拉萬星、奎奴普汀和達福普汀未顯示優于現有藥物的效果[4]。因此，由于抗生素發展進步有限，面對日趨嚴重的抗生素耐藥的嚴峻形勢，如何更好地利用現有抗生素變得勢在必行。抗生素的使用趨向個體化、精細化和滴定式的調整。基于本地病原菌和藥敏數據，結合患者自身高危因素，藥代動力學/藥效動力學監測和創新給藥方式的抗生素個體化使用是未來的發展趨勢。由于老年機體功能的特殊性，藥物在體內的代謝及轉化與普通人群相比會發生變化。所以應該根據每個患者的具體情況，結合患者的年齡肝腎功能等情況，合理地調整給藥劑量與方案，否則容易導致藥物副作用增加，臨床治療效果差，誘導耐藥菌產生。所以，老年患者抗生素給藥方案更應該個體化[9]。

4.1 經驗性抗感染治療 院內獲得性肺炎的死亡率高達70%[10]。有研究報告估計1/3～1/2的VAP患者的死亡與感染有關，特別是銅綠假單胞菌和不動桿菌感染的死亡率更高[11]。由此可見早期有效的抗感染治療尤其重要。

由于病原學及藥敏結果在臨床上存在一定的滯后性，初始的抗感染治療往往是經驗治療。對氣管內抽吸物(ETAS)進行革蘭染色涂片，在顯微鏡下可以初步判斷革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽性桿菌及真菌，有助于早期識別致病菌的類型[12]。目前Douglas等人研究表明采用微小支氣管肺泡灌洗(mini-bronchoalveolar lavage，mini-BAL)結合自動顯微鏡鑒定技術可以早期快速檢測呼吸道病原菌[13]。

早期經驗治療要廣覆蓋，根據患者存在的MDR菌感染的高危因素及其病情，結合當地的病原譜和藥敏數據來合理選擇抗感染藥物，及時降階梯。MDR VAP的高危因素包括：既往90d內靜脈注射抗生素；合并感染性休克；急性呼吸窘迫綜合征患者；入住時間≥5d；VAP發病前有急性腎臟替代治療[9]。以下情況需要經驗性抗MRSA治療：既往90d內靜脈注射抗生素；當地病原譜中，10%～20%的葡萄球菌屬對甲氧西林耐藥；當地MRSA的流行病學資料未知；MDR感染風險的VAP。必需聯合2種具有抗假單胞菌活性抗生素的情況如下：既往90d內靜脈注射抗生素；當地病原譜中，>10%的革蘭陰性菌株對單一抗生素耐藥；當地病原譜和藥敏數據未知；MDR感染風險的VAP。除了上述情況，經驗性抗感染治療可僅覆蓋MSSA和使用1種具有抗假單胞菌活性的抗生素[4]。

4.2 目標抗感染治療 有具體病原學依據的時候再根據病情及病原學情況改為目標抗感染治療。根據2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南，各種病原菌的用藥推薦如下。

MRSA感染的VAP 患者推薦靜脈應用萬古霉素或利奈唑胺治療。萬古霉素的劑量，通常為2g/d，500mg/6h或者1g/12h。萬古霉素的應用劑量應根據患者年齡、體重、感染嚴重程度及病情進行調整。萬古霉素的重大副作用是并發急性腎功能不全、間質性腎炎。對于老年人，由于腎小球濾過率下降，劑量可以根據肌酐清除率調整為500mg/12h或者1g/24h，每次靜滴時間60min以上，并對其血清谷濃度水平進行監測，以保持其谷濃度在15～20mg/ml水平為宜，嚴密監測腎功能情況。利奈唑胺的應用劑量為靜脈注射 600mg/12h。在利奈唑胺的Ⅲ期對照研究中，該藥在老年人與年輕人之間的用藥安全性及有效性沒有明顯差異，所以老年人應用此藥無需調整劑量。但是利奈唑胺容易引起骨髓抑制，出現血小板減少甚至全血細胞減少。老年患者骨髓造血功能差，應用利奈唑胺應嚴密監測患者血細胞情況[4]。

革蘭陰性病原菌導致的VAP比較多見，其中晚發型VAP多為多重耐藥菌感染，甚至泛耐藥或全耐藥菌感染引起，比如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和產超廣譜β內酰胺酶細菌(ESBL)。碳青霉烯類藥物是治療 ESBL+革蘭陰性細菌的最佳藥物之一。對銅綠假單胞菌和產ESBL的革蘭陰性菌，目前最新的證據未發現某一類抗生素優于其他種類，建議根據藥敏試驗結果選擇抗生素。銅綠假單胞菌可以產生毒素，而且在治療期間容易對多種抗生素產生耐藥性。因此，往往采用聯合的抗菌藥物治療。氨基糖苷類抗生素由于毒副作用大，而且在肺組織的藥物濃度低，不建議單用于銅綠假單胞菌的治療。對于銅綠假單胞菌耐藥情況嚴重的單位，建議常規進行黏菌素的藥敏試驗[14]。 不動桿菌屬對許多種類的抗生素存在天然耐藥性。碳青霉烯類抗生素、多黏菌素和氨芐西林—舒巴坦中的舒巴坦成分等，是治療此類細菌感染最為有效的抗生素。最新指南建議對碳青霉烯類或氨芐西林/舒巴坦敏感的菌株，可選擇其中1種進行治療。對于僅對多黏菌素敏感的，建議靜脈使用多黏菌素，同時輔助吸入多黏菌素E(colistin)，不建議聯合應用利福平。但多黏菌素腎毒性明顯，限制了其靜脈途徑的廣泛應用。同時，不推薦替加環素用于治療不動桿菌屬導致的VAP。 耐碳青霉烯的革蘭陰性菌，如果僅對多黏菌素敏感，建議靜脈使用多黏菌素，同時輔助霧化吸入多黏菌素E。對于僅對氨基糖苷類敏感的革蘭陰性菌感染所致的VAP，建議聯合靜脈用藥和霧化吸入給藥[15-16]。

4.3 老年患者藥效動力學/藥代動力學的變化 老年人由于機體各臟器機能的變化引起藥物在體內的吸收、分布、代謝和清除的變化。主要表現在以下三方面：(1)老年人的肌容積減少，脂肪含量升高，這會導致藥物(如氨基糖苷類、β-內酰胺類、糖肽類和利奈唑胺)的分布容積減少，親脂性藥物(例如氟喹諾酮類和大環內酯類)的分布容積增加。但由于感染會出現全身炎癥反應綜合征，導致體液從損傷內皮細胞和毛細血管漏過度滲透到組織間隙，另外加上臨床補液，導致間隙液大幅增加，可能會導致親水性抗生素的藥物分布容積大幅增加[17]。然而，由于親脂性抗生素本身存在較大分布容積，往往不太容易受到這種補液行為或體液轉移的影響[18]。(2)老年人的血清蛋白含量降低，導致高蛋白結合的藥物游離部分的濃度增加。白蛋白濃度降低，尤其是低于20g/L時，對于中—高度蛋白結合性抗生素的藥動學特征可發揮重要臨床影響，可使藥物分布容積明顯增加[19-20]。(3)老年人體內藥物的代謝減慢，清除率下降。隨診年齡的增長，肝的血流量下降，肝功能受損，肝酶損傷，導致首過效應降低，增加了肝臟清除藥物的半衰期。同時，老年人腎功能減退，腎濾過分數下降，導致腎臟清除藥物的速率下降[21-22]。臨床抗感染治療的效果與目標血藥動學 / 藥效學指標關系密切。對于特殊的老年群體，尤其要根據藥動學/藥效學實施個體化給藥方案，以達到最佳的臨床治療效果[23]。

4.4 抗生素的療程和降階梯治療 對于VAP，2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP新指南推薦7d短療程抗感染治療以及及時降階梯，不推薦一直固定的抗生素處方用到停藥為止。降鈣素原可用于輔助決策停止抗生素治療[24]。

老年人群是一組特殊的人群，由于機體各項功能的改變，導致藥代動力學/藥效動力學變化。對老年VAP患者實施傳統抗生素給藥策略，并不能達到發揮最大抗生素活性相關的藥動學 /藥效學目標值。目前日益嚴重的細菌耐藥以及抗生素發展進步的有限，使“更好地利用現有抗生素”變得勢在必行。早期合理有效的使用抗感染藥物能改善患者的預后。對機械通氣合并VAP的老年重癥患者更應該實施個體化給藥方案。