糖尿病周圍神經病變合并睡眠呼吸暫停綜合征相關機制探討

陳曉毓 陳燕妮 劉清權

[摘要] 糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿病（diabetes mellitus， DM）慢性并發癥之一，炎癥及氧化應激在DPN發揮關鍵作用，其中NF-κB途徑是主要通路，其下游重要的趨化因子MCP-1水平與糖尿病神經病理性疼痛相關，而NF-κB途徑受microRNA146a的調控。近年來發現DPN合并OSAHS患者并不少見，氧化應激和炎癥是兩者的共同發病機制，探討NF-κB通路及其下游的炎性介質在其中的作用機制，有助于發現潛在的抗炎方法，以更好地延緩DPN合并OSAHS患者的進展。

[關鍵詞] 糖尿病周圍神經病變;NF-κB;MCP-1;microRNA146a;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2019）09（b）-0197-02

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the chronic complications of type 2 diabetes mellitus （DM）. Inflammation and oxidative stress play a key role in DPN. The NF-κB pathway is the main pathway. The downstream important chemokine MCP-1 level is associated with diabetic neuropathic pain， while the NF-κB pathway is regulated by microRNA146a. In recent years， it has been uncommon to find patients with DPN and OSAHS. Oxidative stress and inflammation are common diseases mechanisms to explore the mechanism of action of the NF-κB pathway and its downstream inflammatory mediators may help identify potential anti-inflammatory approaches to better delay progression of patients with DPN and OSAHS.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; NF-κB; MCP-1; microRNA146a; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）即因上呼吸道阻塞致使患者于睡眠時出現反復呼吸暫停或（和）低通氣的情況，其可導致患者出現高碳酸血癥即低氧血癥等，并引發多種病理、生理性改變。若OSAHS患者反復出現低氧血癥，以促進患者機體氧化應激反應，對于糖尿病合并OSAHS患者來說，易損害其神經功能，導致周圍神經病變。

1? 糖尿病周圍神經病變現狀與診斷

1.1? 糖尿病及糖尿病周圍神經病變的現狀

目前糖尿病已經成為全球三大慢性病之一，并且呈現逐年上升的趨勢，目前我國糖尿病患病率高達11.6%。糖尿病并發癥中，糖尿病周圍神經病變的患病率高，根據中華醫學會糖尿病學分會統計，住院糖尿病患者中DPN的患病率為60.3%。DPN是導致關節脫位、畸形，下肢潰瘍、壞疽甚至截肢的主要原因。而DPN中的自主神經病變可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導致無痛性心梗甚至猝死。伴有糖尿病神經病變的患者死亡率明顯高于不伴神經病變的患者[1]。

1.2? 糖尿病周圍神經病變的診斷

DPN中以糖尿病遠端對稱性周圍神經病變（distal symmetrical polyneuropathy， DSPN）最為典型和常見。目前中華醫學會糖尿病學分會統一制定我國DPN診斷標準，其中對典型DSPN的診斷依據包括：明確DM史;診斷DM時候或診斷DM后出現的臨床癥狀和體征與DPN的臨床表現相符;有臨床癥狀（感覺異常、麻木、疼痛等）及以下5項（溫度覺、震動覺、針刺痛覺、壓力覺、踝反射）中1項異常，如果無臨床癥狀者5項之中2項異常，臨床診斷為DPN;此外需把其他病因引起的神經病變排除在外;且根據上述檢查不能確診，需要鑒別診斷時，可行神經肌電圖檢查。該標準主要根據周圍神經病變臨床癥狀和體征，簡單易行，但是存在敏感性、特異性、可重復性的明顯缺陷。新型簡易設備DPN-Check測定腓腸神經傳導速度，與傳統NCV測定比較，該方法診斷DPN的敏感性和特異性可達88%和94%，而且操作簡便，有利于在基層推廣，目前國內尚缺乏關于DPN-Check的研究，故該項目具有在我國開展深入研究的必要性。大量研究證實小神經纖維病變（small fiber neuropathy，SFN）在糖尿病周圍神經病變中最早發生，往往在粗有髓神經纖維病變之前，因此檢測SFN是早期診斷DPN的主要策略。DPN-Check、QST相較NCV能發現小神經纖維病變，可提高診斷敏感性，應用QST、DPN-Check對糖尿病患者進行檢查，有利于早期診斷DPN。

2? 糖尿病周圍神經病病變的發病機制及相關分子

2.1? 氧化應激和炎癥在DPN發病中起關鍵作用

糖尿病神經病變是繼發于多種相關代謝和炎癥損傷的復雜疾病，高血糖，血脂異常和胰島素抵抗促進蛋白激酶C（PKC），多元醇，晚期糖基化終產物（AGE），聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和己糖胺途徑的激活，以及胰島素信號傳導的損失，最終導致線粒體功能異常和基因表達改變以及炎癥和氧化應激對神經的有害影響[2]。所有這些途徑都可能通過耗盡內源性抗氧化防御和過量產生活性氧（ROS）而導致神經細胞的氧化/亞硝化應激[3]。氧化/亞硝化應激可直接對神經細胞造成損害，也可以激活下游多種激酶，如氧化還原敏感的轉錄因子NF-κB，而這些因子觸發產生級聯反應，包括IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，TNF-α等，從而促進更多的神經細胞損傷。

2.2? NF-κB途徑及MCP-1在DPN中的作用

糖尿病神經病變的氧化應激和炎癥產生過程復雜，胞內信號轉導途徑相互聯系，其中NF-κB的激活起關鍵作用。NF-κB是一種常見的促炎轉錄因子，在所有細胞類型中均有發現，其包含5個蛋白亞基：RelA（p65），RelB，C-Rel，NF-κB1（p50及其前體分子p105）和NF-κB2（p52及其前體分子p100）。在非活化狀態下，NF-κB位于細胞質中與抑制蛋白IκB結合。當細胞受到應激物刺激時，IκB迅速裂解并釋放。然后細胞質中的游離NF-κB被轉運到細胞核中并參與基因轉錄調節活動，在DPN中，氧化應激可引起IκB激酶（IKK）的激活，IKK的激活導致NF-κB的抑制劑IκB的磷酸化，產生泛素化介導的蛋白酶體降解，導致NF-κB的釋放，然后遷移到細胞核中，與基因組的κ區域結合。在其他共激活因子和組蛋白乙酰轉移酶（HAT）的幫助下，NF-κB引起促炎介質如白細胞介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），環氧合酶-2（COX-2），白細胞介素-1（IL-1），細胞內粘附分子（ICAM）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的轉錄，從而引起過度炎癥反應。MCP-1（單核細胞趨化因子-1）（即CCL2）是一種炎癥細胞趨化因子，有研究表明在糖尿病神經病變中，MCP-1的水平升高[4]。高糖通過ROS和NF-κB途徑刺激大鼠小膠質細胞中TNF-α和MCP-1的表達[5]，表明MCP-1存在于NF-κB的下游。

2.3? microRNA146a對NF-κB途徑的調節

為了防止內在炎癥的累積帶來有害影響，人體內存在反饋機制，NF-κB促進炎癥的過程也受內在反饋機制的調節。microRNAs是一類內源性非編碼單鏈小分子RNA，長度為18-24個核苷酸。成熟的microRNAs通過與靶分子mRNA互補配對結合誘導靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而發揮調控基因表達的功能。在microRNAs中，microRNA146a是一種新發現的調控因子，已被廣泛研究證實其參與急性和慢性炎癥反應的調節，其通過抑制NF-κB而在各種免疫細胞類型中發揮抗炎作用[6-7]。miR146a通過監管Toll樣受體（TLR）信號和細胞因子反應來調節先天性免疫反應，miR146a在TLR4信號通路中與TNF受體相關蛋白6（TRAF6）和IL-1受體相關激酶（IRAK1）兩個靶基因結合，抑制其表達，導致NF-κB活性減弱，抑制NF-κB信號通路下游基因表達，減少炎癥因子的產生，從而減少炎癥過度反應。已有研究表明，miR146a可通過調節NF-κB途徑介導的炎癥反應來參與糖尿病神經病變[8-9]。

3? 糖尿病周圍神經病變合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的機制

OSAHS是一種臨床常見的累及全身各系統的睡眠障礙性疾病。其特征性表現為睡眠時反復發生上呼吸道部分或完全性阻塞，導致氣流中斷 （呼吸暫停） 或減少 （低通氣），引起血氧飽和度下降和高碳酸血癥，最終引起多系統器官功能損害。對OSAHS影響的關注主要集中在慢性間歇性缺氧（CIH）的作用，NF-κB途徑已被證明存在于CIH中。在DPN患者中，OSAHS并不少見。最近的證據表明OSAHS和DPN之間存在聯系，在OSAHS患者中可見到與DPN相同的炎癥反應物升高，如TNF-α、IL[10]，包括MCP-1。氧化應激，神經炎癥被認為是DPN和OSAHS的共同分子機制，在其中起關鍵作用的NF-κB途徑及其下游分子在DPN合并OSAHS的患者中是否相較于DPN非OSAHS患者更明顯被激活值得探討，有助于發現潛在的抗炎方法，以更好地延緩DPN合并OSAHS患者的進展。

[參考文獻]

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（收稿日期：2019-06-19）