支架植入術(shù)后缺血事件和雙聯(lián)抗血小板治療后出血事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展

周溯喆，潘志剛

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快和居民生活方式的改變，我國(guó)居民心血管病（CVD）患病人數(shù)迅速增長(zhǎng)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是威脅居民健康最主要的CVD之一［1］，其治療方法包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架植入術(shù)以及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等。近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的不斷改良，藥物洗脫支架植入術(shù)已成為治療冠心病的主要方法，其顯著提高了冠心病患者的存活率［2］。

1 雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）

為降低術(shù)后支架內(nèi)血栓（ST）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，至少1年行DAPT是現(xiàn)階段臨床上常用的治療方案［3］。通常DAPT特指阿司匹林聯(lián)合1種P2Y12受體抑制劑［4］。DAPT在減少ST發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。

EXCELLENT研究結(jié)果表明，6個(gè)月的DAPT較12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)療程并未增加缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。RESET研究得出了類似的結(jié)果［7］。同年發(fā)表的一篇薈萃分析表明，超過(guò)12個(gè)月的DAPT未能降低缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)［8］。其他相關(guān)研究結(jié)果得出了類似結(jié)論，即接受標(biāo)準(zhǔn)（12個(gè)月）或更長(zhǎng)療程的DAPT未能給患者帶來(lái)顯著的臨床獲益，反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)［9］。對(duì)于DAPT治療療程，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)相關(guān)臨床指南未給出統(tǒng)一明確的建議。指南建議醫(yī)生根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)制定個(gè)體化DAPT治療療程［3］。

在日常診療決策過(guò)程中，制定患者DAPT最佳治療療程前需對(duì)其出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。近年來(lái)，不斷有學(xué)者對(duì)接受DAPT患者的臨床特征進(jìn)行匯總分析，從而開(kāi)發(fā)支架植入術(shù)后缺血事件和DAPT后出血事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

2 支架植入術(shù)后缺血事件和DAPT后出血事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

現(xiàn)階段，高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、DAPT評(píng)分、PARIS評(píng)分及PRECISE-DAPT評(píng)分。2017年歐洲《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南》［3］首次推薦使用PRECISE-DAPT評(píng)分和DAPT評(píng)分幫助臨床醫(yī)生更好決策DAPT療程。

2.1 ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分——預(yù)測(cè)ST形成風(fēng)險(xiǎn) ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)源于HORIZONS-AMI試驗(yàn)和ACUITY試驗(yàn)的6 139例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后患者臨床信息的匯總分析結(jié)果［10］，研究者按照2∶1比例將患者隨機(jī)分成開(kāi)發(fā)隊(duì)列（n=4 093）和驗(yàn)證隊(duì)列（n=2 046）。缺血事件主要關(guān)注ST形成，采用學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟定義的標(biāo)準(zhǔn)［10］。ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中包含的預(yù)測(cè)因素為急性冠脈綜合征（ACS）類型、目前吸煙、胰島素治療糖尿病、PCI史、基線血小板計(jì)數(shù)、無(wú)早期（PCI前）抗凝治療、動(dòng)脈瘤或潰瘍性病變、基線TIMI血流0/1級(jí)、術(shù)后TIMI血流＜3級(jí)、病變血管數(shù)量，具體評(píng)分細(xì)則見(jiàn)表1。ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分定義了3類風(fēng)險(xiǎn)（ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分1～6分被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)，7～9分被認(rèn)為是中等風(fēng)險(xiǎn)，≥10分被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)），且其展示出了較好的區(qū)分度。該評(píng)分的C統(tǒng)計(jì)量值為0.67，外部驗(yàn)證隊(duì)列中的C統(tǒng)計(jì)量值為0.66；預(yù)測(cè)效力中等偏上。

需要指出的是該評(píng)分未評(píng)估暫停抗血小板治療對(duì)ST風(fēng)險(xiǎn)的作用，其目的是根據(jù)僅在支架植入術(shù)結(jié)束時(shí)可獲得的信息得出ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。該評(píng)分未考慮支架類型、患者血小板功能等因素對(duì)發(fā)生ST風(fēng)險(xiǎn)的可能影響。

2.2 DAPT評(píng)分——綜合衡量抗栓治療效益-風(fēng)險(xiǎn)差異 DAPT評(píng)分來(lái)源于11 648例藥物洗脫支架植入術(shù)后患者臨床信息的分析結(jié)果［11］。缺血事件定義為心肌梗死、明確或可能的ST復(fù)合物形成（學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟定義）［12］，出血事件關(guān)注中度或重度出血（采用GUSTO標(biāo)準(zhǔn)）［13］。研究者定義缺血事件減少和出血事件增加之間的絕對(duì)差異為“效益-風(fēng)險(xiǎn)差異”，以“效益-風(fēng)險(xiǎn)差異”為結(jié)局變量。該研究隨訪時(shí)間為藥物洗脫支架植入術(shù)后的12～30個(gè)月。因此DAPT評(píng)分主要用于預(yù)測(cè)PCI術(shù)后12～30個(gè)月的出血/缺血風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床是否延長(zhǎng)DAPT。此外，研究者在8 136名患者（來(lái)自36個(gè)國(guó)家）中進(jìn)行了外部驗(yàn)證。

DAPT評(píng)分相對(duì)簡(jiǎn)單，預(yù)測(cè)變量包括3個(gè)造影變量和6個(gè)臨床變量，包括年齡、吸煙、現(xiàn)在正發(fā)生心肌梗死、既往心肌梗死或PCI史、糖尿病、支架類型、支架直徑、心力衰竭情況和靜脈支架史。如果DAPT評(píng)分≥2分，提示繼續(xù)DAPT的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；如果評(píng)分＜2分，提示繼續(xù)DAPT的風(fēng)險(xiǎn)更高或延長(zhǎng)DAPT沒(méi)有獲益（詳見(jiàn)表2）。UEDA等［14］在瑞士全國(guó)人口中對(duì)DAPT評(píng)分進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果表明DAPT評(píng)分未充分區(qū)分缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。

表1 ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Table 1 Stent thrombosis risk score

表2 DAPT評(píng)分Table 2 Dual antiplatelet therapy score

2.3 PARIS評(píng)分——獨(dú)立預(yù)測(cè)出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)PARIS評(píng)分來(lái)源于4 190例藥物洗脫支架植入術(shù)后患者臨床資料的結(jié)果分析，用于評(píng)估藥物洗脫支架植入術(shù)后冠狀動(dòng)脈血栓形成和大出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。冠狀動(dòng)脈血栓定義為支架相關(guān)冠狀動(dòng)脈血栓并發(fā)癥或非支架相關(guān)冠狀動(dòng)脈血栓并發(fā)癥［16］；大出血定義采用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）3型或5型出血［17］。PARIS評(píng)分分為兩部分，可獨(dú)立預(yù)測(cè)大出血和冠狀動(dòng)脈血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PARIS大出血事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)因素包括：年齡、BMI、目前吸煙、貧血、肌酐清除率＜60 ml/min、出院時(shí)三聯(lián)抗血小板治療（見(jiàn)表3），總分為15分，分為低危（0～3分）、中危（4～7分）和高危（≥8分）；預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量值為0.75。冠狀動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)因素包括糖尿病、ACS、目前吸煙、肌酐清除率＜60 ml/min、冠狀動(dòng)脈介入治療史、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史（見(jiàn)表4），總分為11分，分為低危（0～2分），中危（3～4分）和高危（≥5分）；預(yù)測(cè)模型C統(tǒng)計(jì)量值為0.70。外部驗(yàn)證隊(duì)列中，冠狀動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和大出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量值分別為0.65和0.64。該模型的預(yù)測(cè)能力中等偏上，同時(shí)應(yīng)用這兩種評(píng)分有助于鑒別出最有可能從延長(zhǎng)的DAPT療程（超過(guò)1年）中獲益的患者。

2.4 PRECISE-DAPT評(píng)分——簡(jiǎn)單的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 PRECISE-DAPT評(píng)分來(lái)源于8個(gè)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的14 963例患者數(shù)據(jù)集的匯總分析結(jié)果［18］。PRECISE-DAPT評(píng)分規(guī)則相對(duì)簡(jiǎn)單，預(yù)測(cè)變量包括：年齡、肌酐清除率、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和既往自發(fā)性出血史。根據(jù)四分位數(shù)劃分為出血風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（風(fēng)險(xiǎn)極低：得分≤10分，低風(fēng)險(xiǎn)：得分11～17分，中度風(fēng)險(xiǎn)：得分18～24分，高風(fēng)險(xiǎn)：得分≥25分）；該預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量值為0.73。研究者同樣進(jìn)行了外部驗(yàn)證，兩組驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量值分別為0.70和0.66。該預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力較好。

PRECISE-DAPT評(píng)分是一項(xiàng)較為簡(jiǎn)單的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，適用于臨床醫(yī)生的日常診療決策過(guò)程中。PRECISE-DAPT評(píng)分可幫助醫(yī)生評(píng)估DAPT出血風(fēng)險(xiǎn)，為制定DAPT療程提供參考。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（PRECISE-DAPT評(píng)分≥25分），建議縮短DAPT療程（＜12個(gè)月）；對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者（PRECISE-DAPT評(píng)分＜25分），建議給予標(biāo)準(zhǔn)DAPT療程（12個(gè)月）或延長(zhǎng)DAPT療程（＞12個(gè)月）。

3 出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的外部驗(yàn)證

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行了外部驗(yàn)證。ABU-ASSI等［19］驗(yàn)證了 PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果表明，PRECISEDAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分均能用于預(yù)測(cè)出血事件；預(yù)測(cè)BARC 3型或5型出血，兩個(gè)預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量值均為0.73；在無(wú)類別凈重新分類改進(jìn)和綜合歧視指數(shù)方面，PARIS評(píng)分顯著優(yōu)于PRECISE-DAPT評(píng)分。

表3 PARIS評(píng)分中大出血事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Table 3 Risk score for major bleeding in PARIS score

表4 PARIS評(píng)分中冠狀動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Table 4 Integer risk score for coronary thrombotic events in PARIS score

趙雪燕等［20］驗(yàn)證了PARIS評(píng)分對(duì)急性心肌梗死藥物支架植入術(shù)后患者院內(nèi)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。患者選取自中國(guó)急性心肌梗死（CAMI）注冊(cè)研究，研究者按照PARIS評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。結(jié)果顯示，PARIS評(píng)分對(duì)藥物洗脫支架植入術(shù)后患者院內(nèi)出血具有預(yù)測(cè)價(jià)值，且能用于危險(xiǎn)分層。

SONG等［21］通過(guò)收集阜外醫(yī)院5 973例患者的臨床資料，檢驗(yàn)ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果表明，以上3種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的總體預(yù)測(cè)能力均欠佳。DAPT評(píng)分對(duì)大出血事件預(yù)測(cè)能力較好（C統(tǒng)計(jì)量值為0.71）。

綜上所述，以上相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均具有一定的預(yù)測(cè)能力。ST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分用于預(yù)測(cè)ST形成風(fēng)險(xiǎn)，DAPT評(píng)分用于綜合衡量抗栓治療效益-風(fēng)險(xiǎn)差異，PARIS評(píng)分獨(dú)立預(yù)測(cè)出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，PRECISE-DAPT評(píng)分提供了一種簡(jiǎn)單的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。DAPT評(píng)分和PRECISE-DAPT評(píng)分的應(yīng)用前景較好，而且這兩種評(píng)分可以在不同的時(shí)間維度作為相互補(bǔ)充。PRECISE-DAPT評(píng)分預(yù)測(cè)規(guī)則相對(duì)簡(jiǎn)單，放入冠狀動(dòng)脈支架時(shí)即可使用，且預(yù)測(cè)能力較好，更加適宜于臨床決策過(guò)程中使用。需要指出的是，以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的研究均來(lái)自西方人群，不一定適合中國(guó)患者。DAPT時(shí)程輔助決策工具及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分需要更多來(lái)自國(guó)內(nèi)人群的數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：周溯喆進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；周溯喆、潘志剛進(jìn)行論文的修訂；潘志剛負(fù)責(zé)文章的審校。

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