血管迷走性暈厥患兒無癥狀期心率減速力與連續心率減速力變化情況及其臨床價值研究

閆菲，吳蕊，韓雅琪，王文濤，王瑤函，張新雨

血管迷走性暈厥（VVS）是兒童時期尤其是學齡期與青春期的常見病，也是兒童不明原因暈厥中最常見的類型與病因，且近年來其發病率越來越高，嚴重影響兒童的學習與生活［1-2］。近年來研究認為，VVS的發病機制可能與心臟自主神經調節失衡有關，而心率變異性（HRV）是傳統上用于評估心臟自主神經功能狀況的一項重要指標。但由于HRV受外界因素影響較大，如易受疾病、藥物、運動等因素干擾，因此應用HRV來診斷VVS亦有諸多限制。目前公認的診斷與鑒別診斷VVS的最有效和最常用的檢測方法為直立傾斜試驗（HUTT）［3］，但因其間接、費時、昂貴，有一定風險性且結果易受年齡、性別等因素的影響，存在一定的假陽性率與假陰性率［4-5］，臨床應用有限。因此，發展一種能直接檢測自主神經張力的新技術來診斷與鑒別診斷VVS十分必要。心率減速力（DC）是近幾年發現的一種新的無創心電技術，由德國慕尼黑心臟中心SCHMIDT教授于2006年最早研究發現，其是一種能定量檢測心臟自主神經張力的心電指標，尤其能定量評估迷走神經張力大小［6］。2012年SCHMIDT教授團隊又在此基礎上提出了連續心率減速力（DRs）這一概念，兩者相互結合可以評估迷走神經張力大小，而不受其他外界因素的干擾，優于傳統的HRV指標［7］。然而對于VVS患兒DC、DRs的變化情況，目前國內外尚缺乏相關研究。為此，本研究觀察了VVS患兒無癥狀期間DC、DRs值及HRV各指標的變化情況，進而分析其自主神經功能情況，旨在為早期篩查VVS患兒提供參考依據。

本研究價值：

（1）傳統上常用心率變異性（HRV）相關指標評價自主神經功能狀況，但其影響因素較多，結果缺乏特異性，而心率減速力（DC）與連續心率減速力（DRs）是近年來提出的一項新的無創心電技術，能定量評估迷走神經張力大小。

（2）本研究首次觀察了血管迷走性暈厥（VVS）患兒的DC、DRs與HRV各項指標變化，發現VVS患兒DC與DRs明顯增高，提示過度激活的迷走神經張力可能在其發生機制中占重要作用，在診斷VVS方面有重要參考價值，可將其作為一種能定量檢測迷走神經張力的無創新技術，值得在臨床上進一步推廣應用。

（3）本研究樣本量較小，作為一項新技術，DC與DRs的測量結果、預后評價以及在其他疾病中的應用價值還需長時間與大樣本的研究來驗證。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月—2017年12月于河南省人民醫院確診的符合研究標準的VVS患兒60例作為研究組，其中男28例，女32例；年齡5～14歲，平均年齡（7.5±3.0）歲。納入標準：（1）符合VVS的診斷標準［2］；（2）HUTT〔包括基礎直立傾斜試驗（BHUT）或舌下含服硝酸甘油傾斜試驗（SNHUT）〕檢查結果全部為陽性。排除標準：（1）心源性、腦源性及其他疾病所致的暈厥；（2）非竇性心律；（3）近1周服用影響自主神經的藥物者及動態心電圖記錄干擾較大而無法正常分析者。患兒均進行詳詢病史、仔細查體等入院一系列常規檢查。本研究中HUTT為無創檢查，且技術發展成熟，所有受試對象或其家屬簽署知情同意書。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

同期選取于河南省人民醫院體檢的健康兒童42例作為對照組，性別、年齡與研究組相匹配，其中男22例，女20例；年齡6～13歲，平均年齡（8.4±2.3）歲。對照組兒童均無暈厥發作史、癲癇病史及相關疾病家族史。

1.2 方法 研究對象均進行BHUT和/或SNHUT，及24 h動態心電圖檢查。HUTT前均要求空腹至少4 h，檢查時間安排在8：00～10：00。并停用可能影響自主神經功能的心血管活性藥物至少5個t1/2。

1.2.1 記錄HRV各項指標 采用24 h動態心電圖分析軟件（深圳博英醫療儀器公司提供）、通過計算機系統自動分析得出HRV各指標，所有數據經人工審閱，排除干擾、偽象和其他異常心電信號。目前用來檢測HRV的常用分析方法主要包括時域法和頻域法。其中時域指標：竇性心律R-R間期總體標準差（SDNN，單位ms）、竇性心律R-R間期平均值的標準差（SDANN，單位ms）和相鄰正常竇性心律R-R間期之差的均方根值（RMSSD，單位ms）。

參考范圍：SDNN參考范圍為（141±39）ms，50～100 ms為SDNN中度降低，＜50 ms為HRV明顯降低；SDANN參考范圍為（127±35）ms；RMSSD參考范圍為（27±12）ms。

頻域指標［8］：（1）低頻功率（LF），即功率譜密度曲線的積分值范圍在0.04～0.15 Hz，主要反映交感神經功能狀況；（2）高頻功率（HF），即功率譜密度曲線的積分值范圍在0.16～0.40 Hz，主要反映迷走神經功能狀況。

1.2.2 DC值計算［9］（1）確定減速周期：首先將24 h動態心電圖所獲得的竇性R-R間期依次展開，將每1個比前1心動周期延長的心動周期RR值確定為減速周期。（2）確定心率段：將每1個減速點作為心率段的中心，左右兩側各取20個R-R間期組成1個心率段，對其進行有序排列。（3）經位相整序后，進行信號平均：依次計算各個對應周期的平均值X（i），即對應序號的周期進行信號平均。（4）代入公式計算DC值。公式為：DC=〔X（0）+X（1）-X（-1）-X（-2）〕×1/4。

DC分析標準，低危：＞4.5 ms，代表迷走神經對心率減速的調節能力較強；中危：2.6～4.5 ms，代表迷走神經功能下降；高危：≤2.5 ms，代表迷走神經功能嚴重降低，屬于猝死的高危人群。

1.2.3 DRs值計算［10］DRs計算原理與DC值相似：（1）取24 h動態心電圖檢查結果，標記逐跳的R-R間期并篩選出逐漸延長的R-R間期。（2）構建不同心率減速（DR）周期的順序圖以確定DC持續的周期值：分別以R-R間期和心動周期的前后序號為縱坐標和橫坐標制成順序圖，進而計算出持續周期不同的DRs值（DR1至DR10，DRn為連續第n+1個心動周期后第n個心動周期相繼發生減速現象）。（3）計算持續周期不同的DC絕對值和相對值：持續周期不同的DC相對值=持續周期不同（DR1至DR10）的DC絕對值/記錄時間段內竇性心律R-R間期的總數值。

DRs分 析 標 準， 低 危：DR4＞0.050%， 且DR2＞5.400%，且 DR8＞0.005%；中危：DR4＞0.050%，且DR2≤5.400%或DR8≤0.005%； 高 危：DR4≤0.050%。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數( 四分位數間距)〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析。以雙側α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 兩組HRV各項指標比較 研究組SDNN、SDANN、LF小于對照組，RMSSD、HF大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組HRV各項指標比較（x±s）Table 1 Comparison of HRV parameters between VVS children and healthy children

2.2 兩組DC值、DRs值比較 研究組DC值高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組DR2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組DR4、DR8高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組DC值、DRs值比較Table 2 Comparison of DC and DRs between VVS children and healthy children

2.3 VVS患兒DC值與HRV各指標間的相關性分析Pearson相關分析結果顯示，VVS患兒DC值與SDNN、SDANN、RMSSD、HF呈正相關，與LF呈負相關（P＜0.05，見表3）。

表3 VVS患兒DC值與HRV各指標間的相關性分析Table 3 Correlation analysis of DC and HRV parameters in children with VVS

3 討論

VVS在臨床上比較常見，在兒童疾病中也并不罕見，是兒童不明原因暈厥最常見的病因，主要由于自主神經介導的多種因素刺激觸發，導致周圍血管擴張、心率下降及一過性腦缺血等引起一系列相關癥狀［11］，屬于自限性疾病，一般不會危及生命，但因其發病急且隱匿、癥狀重，容易引起患兒及家屬的恐慌和情緒緊張，對兒童的日常生活與學習均有嚴重影響。VVS的具體發病機制目前尚未完全明確，多認為由Bezold-Jarisch反射介導的心率或血管張力改變有關［12］。研究證實，VVS患者存在心臟自主神經功能異常［11-13］，但各研究結論不一，且有關兒童VVS患者無癥狀期間的自主神經功能狀況的研究并不多見。目前，檢測自主神經功能的常用指標與方法主要有HUTT、竇性心律震蕩、QT間期離散度及HRV等，其中HUTT是目前國內外診斷與鑒別VVS最常用和有效的方法。但研究表明，HUTT診斷VVS假陽性率高、重復性差，且容易受年齡和性別的影響，臨床應用有限［14-17］。應用HRV來診斷VVS亦有諸多限制，其易受外界因素的影響，只能間接反映心臟交感神經與迷走神經及其平衡關系，而無法對其進行定量檢測。因此，發展一種新型評估迷走神經張力的指標，既能直接檢測又能定量評估迷走神經張力，為臨床迫切需要。DC［6］和 DRs［7］是近年來研究新發現的評估自主神經張力的無創心電技術，能定量評估迷走神經張力，具有操作簡便、重復性好、穩定性強、敏感性高、特異性強等諸多優勢，且不受外界因素的影響，顯著優于傳統的HRV指標，在心臟自主神經功能多個方面均有一定的應用價值。

DC這一概念最早是由德國學者SCHMIDT等提出的，其能定量檢測自主神經功能，尤其能夠定量反映迷走神經張力的高低，代表單個心動周期減速的平均強度［6］。DRs是DC技術的進一步延伸和補充，代表竇性心律在短時間內多個心動周期的連續減速［7］。SCHMIDT等的研究數據表明，這兩項技術方法簡單、結果可靠，兩者可相互結合、相互補充，優于傳統的HRV指標，具有極高的臨床應用價值［6-7］。DC值與DRs值升高提示迷走神經張力增強。在國內，DC這一技術最早是由北京大學人民醫院的郭繼鴻［9］教授于2009年引入并推廣的。近幾年DC這一指標被迅速應用到臨床多個領域，多用于急性心肌梗死后猝死風險的預警及危險分層評估［18］，但對于VVS患者，該指標的變化與應用價值等方面研究較少。已有研究發現，VVS患者的DC值和HRV指標明顯升高，說明過度激活的迷走神經可能在其發作過程中占主導作用，但國內外類似研究與結論尚少，且結論不一［19-22］。本研究發現，與對照組相比較，研究組的DC值明顯高于對照組，DRs值以DR4、DR8高于對照組，且差異有統計學意義；該結果證實了VVS患兒非發作期間迷走神經張力異常增高，提示DC值與DRs值檢測對VVS發作有一定的診斷和預測價值。本研究的結果與國內外相關研究結論一致［19-22］。

HRV是傳統的評估心臟自主神經功能的最常用和較肯定的方法，是24 h竇性心律每次心搏之間變化的差異性，能間接反映心臟自主神經功能活性的整體平衡狀況［23-24］，但不能對交感神經和迷走神經張力進行單獨定量檢測。目前HRV常用指標包含時域指標和頻域指標［25-26］。時域指標主要包括SDNN、SDANN、RMSSD等，其中SDNN反映迷走神經和交感神經的總張力，即自主神經功能的整體調節能力；SDANN既反映交感神經活性，又反映迷走神經活性，主要代表交感神經活性對心率的調節作用；RMSSD主要反映迷走神經張力對竇性心律的調控強度。本研究通過24 h動態心電圖長時程記錄，采用了時域法與頻域法對HRV各指標進行分析，結果顯示，兩組時域指標中研究組SDNN、SDANN低于對照組，RMSSD高于對照組，且差異有統計學意義；這些變化說明VVS患兒存在自主神經功能受損，且其迷走神經的興奮性較高，因此，本研究中這些指標的變化對于非發作期VVS患兒的自主神經功能判斷有非常重要的參考價值。國外的MEDOW等［27］研究也表明，異常活躍的迷走神經是VVS的主要發病機制。此外，本研究還將DC值與HRV各指標相關分析，結果顯示，發現DC值與SDNN、SDANN、RMSSD、HF呈正相關，與LF呈負相關，其中與RMSSD的相關性最強，進一步驗證了VVS患兒存在自主神經功能異常，其中以迷走神經張力過高為主要表現。

綜上所述，VVS患兒DC與RDs明顯增高，表明存在自主神經功能異常，同時提示過度激活的迷走神經張力可能在其發生機制中占主導作用。DC與HRV均是檢測心臟自主神經功能的方法，但HRV易受多種外界因素干擾，臨床應用受限；而DC與DRs是一項新的無創心電技術，可以從不同側面定量評估迷走神經張力，其升高提示迷走神經張力增強。與HRV相比，DC與DRs有更好的穩定性、特異度和靈敏度，兩者相互結合相互補充，在診斷VVS方面有重要參考價值，可將其作為一種能定量檢測迷走神經張力的無創新技術在臨床上進一步推廣應用。但本研究樣本量較小，作為一項新技術，DC與DRs的測量結果、預后評價以及在其他疾病中的應用價值還需長時間與大量樣本的研究和探討。

作者貢獻：閆菲、吳蕊、韓雅琪進行研究構思與設計；閆菲、王文濤、王瑤函、張新雨進行研究的實施與可行性分析；閆菲、韓雅琪、王瑤函、張新雨進行數據收集與整理；閆菲、韓雅琪、張新雨進行統計學處理；閆菲、吳蕊、韓雅琪進行結果的分析與解釋；閆菲撰寫論文；吳蕊、王文濤、王瑤函進行論文的修訂；閆菲、吳蕊負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責和監督管理。

本文無利益沖突。