圍術期靜脈滴注利多卡因對食管癌患者的肺保護作用研究

袁林芳，趙文靜，劉月，吳汴梁，黃義洲

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤，而我國是世界上食管癌高發地區，且外科手術是其主要及首選的治療方式。食管癌術中常使用單肺通氣擴大術野，而單肺通氣可導致通氣側肺臟及萎陷側肺臟出現不同機制、不同程度的肺損傷［1］。食管癌術后肺部并發癥不僅增加患者的醫療費用，而且是患者非計劃性再入院的最常見原因以及術后死亡的重要原因［2-4］。利多卡因是一種Na+通道阻滯劑，研究表明圍術期靜脈滴注利多卡因可產生超前鎮痛和抗炎的作用［5］。GARUTTI等［6］、RANCAN等［7］發現利多卡因可通過減少促炎細胞因子和肺細胞的凋亡而預防單肺通氣導致的肺損傷，并可顯著降低miRNA調控的肺缺血再灌注損傷發生率。而利多卡因對食管癌根治術術后炎性因子、肺泡表面活性蛋白及肺部并發癥的影響鮮有報道，故本研究旨在評估圍術期靜脈滴注利多卡因能否通過抗炎作用對食管癌患者產生肺保護作用，以期減輕肺損傷，減少術后肺部并發癥的發生，改善患者預后。

本研究價值：

食管癌術后肺部并發癥不僅增加患者的醫療費用，加重其身體、精神和經濟負擔，還嚴重影響患者的長期預后。本研究對食管癌患者圍術期行利多卡因靜脈滴注，發現利多卡因通過抑制炎性反應，減輕術后肺損傷，改善肺毛細血管通透性，具有一定的肺保護作用。本研究通過發掘“老藥新用途”，為食管癌術后肺損傷的臨床治療提供新的思路和理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，經過徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批件號：XYFY2017-KL049-02），且患者及家屬均簽署知情同意書。選擇2017年11月—2018年6月在徐州醫科大學附屬醫院行擇期開放性食管癌根治術的成年患者60例為研究對象。納入標準：（1）年齡≤70歲；（2）美國麻醉師協會（ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級；（3）BMI為18～24 kg/m2。排除標準：（1）有利多卡因禁忌證〔對局部麻醉藥物過敏；有阿-斯氏綜合征、預激綜合征、嚴重心臟傳導阻滯（包括竇房、房室、心室內傳導阻滯）〕；（2）有中、重度慢性阻塞性肺病（COPD）病史〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，FEV1占預計值百分比＜80%〕；（3）有嚴重肝腎功能不全〔丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）超過參考范圍上限2倍，血肌酐（Cr）＞2 mg/dl〕；（4）有其他部位腫瘤史、放化療史；（5）有既往胸腔內手術史；（6）近1周有全身或局部急性感染；（7）有糖尿病；（8）拒絕參加本試驗。按照隨機數字表法將患者分為利多卡因組（L組，30例）和對照組（C組，30例），并將分配結果儲存在密封不透明的信封中。在術前1 h打開信封，確定患者的分組情況，由不參與該患者麻醉管理的麻醉醫生用20 ml注射器抽取利多卡因或0.9%氯化鈉溶液，在注射器上標明編號及給藥速度，交給麻醉醫生。所有參與患者圍術期管理的醫護人員和搜集患者試驗數據的試驗人員不知道患者的分組情況。

1.2 研究方法 患者入手術室后進行標準監測，包括5導聯心電圖、脈搏血氧飽和度、無創血壓、有創橈動脈壓監測，建立外周靜脈通路。L組于麻醉誘導前5 min予2%利多卡因（批號：B1705232，山東華魯制藥有限公司）1.5 mg/kg負荷劑量，于5 min內緩慢靜脈注射，然后以1.5 mg·kg-1·h-1的速度持續泵注至術后 1 h。C組以相同體積的0.9%氯化鈉溶液靜脈注射和持續泵注。所有患者采取相同的麻醉誘導方案。麻醉誘導用藥為：咪達唑侖0.05 mg/kg，苯磺順阿曲庫銨0.3 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。麻醉維持用藥為：丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼 0.3～0.4 μg·kg-1·min-1，苯磺順阿曲庫銨 0.1 mg·kg-1·h-1，維持熵指數為 40～60。雙肺通氣初始參數設為：潮氣量（VT）8 ml/kg（標準體質量），呼氣末正壓（PEEP）5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），頻率 12 次 /min，吸呼比（I∶E）=1∶2，吸入氧濃度（FiO2）為60%；單肺通氣初始參數設為：VT 6 ml/kg（標準體質量），PEEP 5 cm H2O，頻率 12次/min，I∶E=1∶2，FiO2為80%。術中為維持脈搏氧飽和度＞90%，可增加吸入氧濃度，根據呼氣末二氧化碳（PETCO2）分壓和血氣分析結果調整呼吸頻率，維持PETCO2為 40～50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。調整瑞芬太尼用量維持患者術中血流動力學平穩，使心率和平均動脈壓上下波動幅度不超過基礎值的20%，必要時可使用阿托品、麻黃堿、去氧腎上腺素等藥物予以糾正。

術畢所有患者保留氣管導管入ICU，進行食管癌根治術后的常規管理。拔除氣管導管的標準：患者意識、肌力恢復，呼之能應，吞咽反射恢復，自主呼吸平穩，潮氣量和每分通氣量正常，面罩吸氧觀察30 min，維持脈搏血氧飽和度（SpO2）＞90%。

若用藥期間患者出現利多卡因相關不良反應，則停止滴注利多卡因或0.9%氯化鈉溶液，并揭盲。利多卡因相關不良反應定義為：頭暈、耳鳴、嗜睡、口周麻木、視覺障礙、心律失常（心電圖示P-R間期延長或QRS波增寬，或其他類型心律失常）以及過敏。

剔除標準：（1）自愿退出，受試者可隨時改變意愿退出研究項目；（2）研究過程中發生藥物過敏反應；（3）手術時長＞5 h；（4）研究過程中發生其他不可預測的需要大搶救的事件。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙情況（用吸煙指數表示，吸煙指數=每日吸煙支數×吸煙年數）、ASA分級、術前肺功能指標〔FEV1/FVC、每分鐘最大通氣量（MVV）〕、術前清蛋白、術中輸液量、術中出液量、術中輸血情況、單肺通氣時間、手術時間、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE-Ⅱ）評分。

1.3.2 氧合指數（OI）、白介素（IL）-6、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、表面活性蛋白A（SP-A）分別于麻醉誘導前5 min（T0）、入ICU時（T1）、術后 12 h（T2）、術后 36 h（T3）采取動脈血樣 8 ml，其中5 ml進行血氣分析、IL-6檢測和血常規檢查，記錄OI、IL-6、WBC、CRP，余3 ml血樣置于促凝采血管，室溫放置 30 min 后 3 000×g 離心 10 min，分離血清后于-80 ℃保存，用ELISA法檢測血清SP-A（試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供）。

1.3.3 術后指標 記錄ICU中呼吸機使用時間、ICU停留時間、胃腸道功能恢復時間（第1次排氣、排便時間）、經口進食流質飲食時間、術后住院時間、利多卡因相關不良事件發生情況、術后肺部并發癥（肺不張、肺部感染、呼吸衰竭、支氣管痙攣、吸入性肺炎、胸腔積液、氣胸、二次插管）［8］發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析。所有定量數據進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，正態分布計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，兩組間不同時間點指標比較采用雙因素重復測量方差分析；非正態分布計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 C組中1例患者因術中發生大出血而被剔除研究，最終納入分析的患者共59例。兩組年齡、性別、BMI、吸煙指數、ASA分級、FEV1/FVC、MVV、術前清蛋白、術中輸液量、術中出液量、術中輸血情況、單肺通氣時間、手術時間、APACHE-Ⅱ評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比較 干預方法與時間在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上存在交互作用（P＜0.05）；干預方法、時間在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上主效應顯著（P＜0.05）。L組T1、T2、T3時OI高于C組，WBC、CRP、SP-A低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；L組T1時IL-6低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。C組、L組T1、T2、T3時OI低于本組T0時，IL-6、WBC、CRP高于本組T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組T1、T2、T3時SP-A高于本組T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；L組T1、T2時SP-A高于本組T0時，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 2）。

2.3 兩組術后指標比較 兩組ICU中呼吸機使用時間、ICU停留時間、術后住院時間、肺不張發生率、肺部感染發生率、胸腔積液發生率、二次插管發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；L組第1次排氣時間、第1次排便時間、經口進食流質飲食時間短于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組均無患者發生利多卡因相關不良事件、呼吸衰竭、支氣管痙攣、吸入性肺炎、氣胸（見表3）。

3 討論

食管癌術中單肺通氣時所致的肺損傷與肺部炎性因子的表達增加有關，這可能是使用單肺通氣的胸部手術中炎性反應比腹腔手術更常見的主要原因之一［9］。此外，食管癌術后易發生肺部并發癥的可能危險因素有：年齡、吸煙史、肥胖、糖尿病、術前肺功能、腫瘤分期、腫瘤部位、術前放化療史、單肺通氣時間以及術中出血量等［10-11］。術后肺部并發癥與患者的預后密切相關，BABA等［12］對502例接受食管癌切除術的患者進行的一項回顧性研究表明，術后肺部并發癥可能是接受食管癌手術患者預后較差的獨立危險因素。目前食管癌術后肺部并發癥并未得到滿意控制。利多卡因作為局部麻醉藥和Ib類抗心律失常藥被臨床熟知，有研究表明，利多卡因可通過抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α信號通路的產生，抑制嗜中性粒細胞的活化、黏附，改善內皮細胞通透性，減輕細胞因子引起的損傷［13］，且其可減少手術誘導的IL-6、IL-8以及CRP等促炎細胞因子的釋放［14-15］。而關于利多卡因減輕急性肺損傷的研究目前主要集中在動物實驗方面，其對食管癌手術患者是否能產生肺保護作用尚未可知。因此，本研究探討靜脈滴注利多卡因對食管癌患者術后炎性因子、SP-A及肺部并發癥的影響，分析其對食管癌患者的肺保護作用。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between two groups

表2 兩組OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比較（x±s）Table 2 Comparison of levels of OI，IL-6，WBC，CRP and SP-A between two groups

表3 兩組術后指標比較Table 3 Comparison of levels of postoperative indices between two groups

SP-A主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞合成，分布于肺泡氣液界面，可降低肺泡表面張力、增強支氣管清除能力、清除病原體、調節免疫、參與肺的自我防御機制，是肺部重要的天然免疫防御分子［16］。當發生肺損傷時肺毛細血管通透性增加，SP-A通過損傷的血管滲入體循環，造成血清中SP-A增高，因此SP-A可用來評價肺部氣血屏障的完整性以及急性肺損傷后Ⅱ型肺泡上皮細胞的早期功能［17］，故本研究選擇患者血清SP-A作為判斷肺部損傷的指標。

本研究結果顯示，C組、L組T1、T2、T3時OI低于本組T0時，IL-6、WBC、CRP高于本組 T0時；C組T1、T2、T3時SP-A 高于本組T0時；L組 T1、T2時SP-A高于本組T0時；表明兩組患者在經歷了單肺通氣以及手術創傷之后均存在炎性反應，并發生了一定程度的肺損傷，導致肺血管通透性增加，造成肺水腫的同時，SP-A滲入血管，導致機體氧合下降。L組T1、T2、T3時WBC、CRP低于C組，L組T1時IL-6低于C組，表明利多卡因可能抑制了術后促炎因子IL-6的上調，從而降低WBC、CRP，減輕患者的炎性反應。基于既往研究，這可能與利多卡因通過減少多形核細胞的活動性和黏附性來抑制其向發炎區域遷移，從而降低炎性因子和氧自由基的表達有關［18］。GARUTTI等［6］發現單肺通氣可引起肺損傷，使支氣管肺泡灌洗液、血漿和肺組織中的TNF-α、IL-1β、核因子（NF）-κB、單核細胞趨化蛋白-1以及細胞凋亡標志物增加，而使用利多卡因后可觀察到上述炎性因子以及細胞凋亡標志物均較對照組降低，提示利多卡因有助于預防單肺通氣期間的肺損傷。此外，VAN DER WAL等［19］的研究還證明，利多卡因可增加機械通氣小鼠血中抗炎因子IL-10水平，減輕機械通氣導致的炎性反應。

本研究結果顯示，L組T1、T2、T3時OI高于C組，SP-A低于C組，表明L組中滲入血管的SP-A少于C組，結合RANCAN等［20］的研究，其機制可能為利多卡因通過降低炎性反應導致的內皮細胞損傷，減少黏附分子以及脫落酶的表達，保護糖萼結構（血管內皮表面的動態大分子層，參與液體的穩態和調節，其完整性的降解可能是肺缺血再灌注損傷后水腫形成的主要遞質［21］），從而減輕肺水腫，改善單肺通氣后的肺部氣血屏障完整性，減少SP-A滲漏入血管，發揮肺保護作用，從而改善氧合。此外，戴長宗等［22］發現，利多卡因可通過激活環磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號轉導通路上調大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞的SP-A表達，從而發揮肺保護作用。

本研究結果顯示，兩組ICU中呼吸機使用時間無差異，表明靜脈滴注利多卡因并不會延長患者的蘇醒時間以及呼吸機使用時間而增加相應不良反應的發生風險。近些年，已有多項臨床研究表明，圍術期靜脈滴注利多卡因可以減輕術后早期疼痛，減少惡心、嘔吐及阿片類藥物的應用，并縮短腸麻痹時間以及住院時間，改善患者預后［23-24］。本研究結果顯示，L組第1次排氣時間、第1次排便時間、經口進食流質飲食時間短于C組，表明利多卡因可促進腸道功能恢復。

目前關于圍術期滴注利多卡因的劑量尚無統一的標準。KOPPERT等［25］的研究結果表明，在氣管插管后靜脈注射利多卡因 1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1泵注至術后1 h，可顯著降低術后疼痛發生率。本研究于麻醉誘導前靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以1.5 mg·kg-1·h-1持續泵注至術后1 h，該劑量通過了徐州醫科大學臨床試驗倫理委員會超說明書用藥審批，且在試驗過程中無一例患者發生利多卡因相關不良事件，因此該劑量的利多卡因可安全用于普通患者。但本研究沒有選擇利多卡因的不同劑量梯度進一步分析。此外，因為肺部并發癥是非計劃性再入院的主要原因，因此有一部分患者的肺部并發癥發生在出院后，而本研究只記錄了患者在住院期間的肺部并發癥發生情況。故在本研究中雖然L組術后早期OI較C組高，但兩組術后肺部并發癥發生率無差異，可能與本研究樣本量較小以及隨訪時間較短有關。

綜上所述，在麻醉誘導前靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1持續泵注至術后 1 h，可降低食管癌患者術后的IL-6、WBC、CRP、SP-A，減弱肺部炎性反應，減輕肺損傷，提高患者OI，有一定的肺保護作用。后續研究可進一步尋找利多卡因肺保護作用的最佳劑量，并關注其對食管癌患者長期預后的影響。

作者貢獻：袁林芳進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；趙文靜、劉月、吳汴梁、黃義洲進行論文、英文的修訂；趙文靜負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。