SAPHO綜合征患者臨床特征分析

王衛濤 ，鄭朝暉 ，謝榮華 ，吳振彪 *

SAPHO綜合征是一種以包含5組臨床特征為主的慢性炎癥性疾病，主要表現為皮膚、骨和關節受累，其特征包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎［1］。目前對于該病的報道及研究仍缺乏大樣本的數據支持。本文對空軍軍醫大學（原第四軍醫大學）西京醫院收治的12例SAPHO綜合征住院患者的臨床資料進行分析，歸納總結其臨床特點、血清學、影像學及病理等相關特征及治療效果，為該病的診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2012年2月—2018年5月空軍軍醫大學第一附屬醫院收住院的12例SAPHO綜合征患者。其中5例收治于免疫科，7例收治于皮膚科。12患者均符合2012年NGUYEN等［2］提出的SAPHO綜合征診斷標準。

1.2 研究方法 回顧性分析SAPHO綜合征患者的發病特點、臨床表現、影像學表現、血清學檢查、皮膚組織活檢、治療及隨訪。

2 結果

2.1 發病特點 12例患者中男8例、女4例；發病年齡為17～53歲，平均（37.8±11.8）歲；病程為2個月～25年。其中6例以皮膚受累為首發表現，4例以骨關節受累為首發表現，2例幾乎同時出現以上表現。

2.2 臨床表現 12例患者均出現皮膚病變，其中10例表現為掌跖膿皰疹（見圖1），2例發生面部痤瘡〔1例17歲（見圖2）、1例40歲〕、2例單純為雙手掌膿皰疹，1例出現銀屑病樣指甲改變。骨關節受累多表現為骨炎和骨肥厚，表現為受累關節腫脹、壓痛及活動受限。本組患者骨關節受累情況分別為：胸肋關節10例，胸鎖關節9例，椎體7例，胸骨5例，肋骨3例，骶髂關節2例，髕骨2例，肩關節、肱骨及膝關節各1例。

2.3 影像學表現 12例患者影像學檢查包括：X線、CT、MRI、骨掃描（ECT）、關節超聲、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等。

X線檢查：8例行X線檢查，2例提示腰椎橫突肥大，2例檢測出椎體代謝活躍，1例檢測出腰椎間隙變窄，1例檢測出肋骨密度增高，均未提示關節炎性改變。

CT檢查：6例患者行CT多部位檢查，4例明確骶髂關節炎性改變、關節面侵蝕受損，3例發現右側鎖骨胸骨端體積增大，1例骨皮質下見蟲噬樣改變，邊緣毛糙，臨近骨膜增生，3例發現椎體破壞。其中1例行CT三維重建，顯示L5右側橫突增生、肥大，局部骨質缺損。

MRI檢查：3例患者行MRI檢查，其中1例表現為C6、C9～11、L4～5、骶髂關節骨質見多發片狀長 T1T2 影，1例提示雙側骶髂關節間隙變窄、雙側骶髂關節骨質異常信號，長T1T2信號影，T2抑脂序列高信號，雙側髖關節未見異常；1例見頸椎異常信號。

關節超聲：7例患者行關節超聲檢查，其中1例示右側胸鎖關節區域低回聲，少許血流信號，關節面不平整，診斷滑膜炎；1例示雙側胸鎖關節滑膜增生2級，活動期2級，雙側胸鎖關節肌腱炎，雙側胸鎖關節骨侵蝕；1例右膝關節腔積液，雙側髕腱端附著點炎；1例示雙膝髕上囊積液，雙髖關節未見異常；1例示胸骨角下方胸骨骨質破壞，骨膜凹凸不平，骨表面滑膜增厚，厚度約0.2 cm，滑膜內見豐富血流信號，第3胸肋關節回聲分布不均；1例示胸鎖關節檢查未見異常；1例示雙側胸鎖關節滑膜增生2級、輕度骨侵蝕。

圖1 患者表現為掌跖膿皰疹Figure 1 The palmoplantar impetigos

圖2 患者面部皮膚改變Figure 2 The facial skin changes

全身ECT：12例患者均行全身ECT，均有異常表現。10例出現胸肋關節、胸鎖關節及胸骨體代謝活躍表現，4例表現為單側受累，或單純胸鎖關節、胸肋關節或胸骨受累，5例發現椎體代謝活躍（見圖3a），3例出現骶髂關節或髖關節受累（見圖3b），6例表現為典型“牛頭征”（見圖4），1例肩關節受累，2例髕骨高代謝，1例膝關節高代謝，1例踝關節受累。

1例患者行全身骨核磁共振MRI：提示雙側第1胸肋關節、雙側第1肋骨、胸骨、T1椎體、T6～9椎體、L5椎體骨代謝不同程度活躍，考慮炎性改變。

1例患者行PET-CT檢查：右側第1肋骨-胸椎關節、兩側第1肋骨、胸骨關節、左側第7/8肋骨-胸椎關節、T9椎體前緣，L5～S1椎間盤病變，L5椎體下緣溶骨性改變，缺損邊緣呈硬化，代謝增高，考慮炎癥（見圖4）。

（5）對于采用了消能減震措施的結構，在進行抗震結構設計計算時要合理選擇構件和整體結構的有效阻尼比，另外要注意節點和構件的計算參數對整體結構計算的影響。

12例患者均行心電圖檢查未見明顯異常。

12例患者分別行胸部CT或X線檢查均未見明顯異常。

2.4 血清學檢查 12例患者當中10例患者紅細胞沉降率（ESR）升高，少數患者C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-6、補體C4水平升高，類風濕因子（RF）及抗核抗體（ANA）為陽性，12例患者中抗波形蛋白抗體（抗MCV抗體）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、抗角蛋白抗體（抗AKA抗體）、補體C3水平及甲狀旁腺素（PTH）均正常（見表1）。

圖3 患者的骨掃描成像Figure 3 Bone scintigraphy images

2.5 皮膚組織活檢 12例患者中有6例行皮膚組織活檢。標本均取自掌跖膿皰區域，病理檢查顯示皮膚過度角化，角化不全，角質層可見中性粒細胞微膿瘍，基底層大致完整，部分見色素沉著，真皮層血管周圍淋巴浸潤為主，均符合掌趾膿皰疹（見圖5）。4例患者表皮可見鱗屑樣增生。

2.6 治療及隨訪 12例患者中有1例單純應用窄譜中波紫外線照射、口服咪唑斯汀緩釋片、外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療，1例單純應用塞來昔布聯合外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療，其余給予非甾體類抗炎藥聯合免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤片、來氟米特片、柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊等，5例患者聯合生物制劑治療，包括益賽普、英夫利昔單抗及阿達木單抗等。2例患者加用唑來膦酸鈉注射液治療。

圖4 患者PET-CT成像Figure 4 The positron emission tomography-computed tomography imaging

表1 12例患者血清學檢查指標及結果Table 1 Serological examination results of 12 patients

圖5 皮膚病理改變（HE染色）Figure 5 Skin biopsy pathological results注：皮膚呈“網籃狀”角化，表皮不規則增生，基底層色素增多，真皮毛囊周圍較多中性粒細胞及淋巴細胞浸潤；b圖為a圖放大4倍后

12例患者治療后均予以隨訪，7例為門診隨訪，5例為電話隨訪。1例電話隨訪3個月后失訪，其余11例患者均隨訪6個月～5年。1例患者診斷后于皮膚科單純給予窄譜中波紫外線照射、口服咪唑斯汀緩釋片、外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療2個月后，皮疹及關節腫痛均可緩解，但仍反復發作，后加用甲氨蝶呤片10 mg/周治療后癥狀明顯好轉，隨訪13個月皮疹未再復發，關節疼痛明顯減輕。1例患者單純應用塞來昔布聯合外用鈣泊三醇倍他米松乳鈣治療3個月，皮疹略有好轉，但關節疼痛改善不明顯，后加用柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊聯合來氟米特片治療后，癥狀明顯好轉，隨訪32個月，皮疹僅發作1次，關節疼痛持續減輕，近14個月關節疼痛已不明顯，皮疹未再發作。

5例患者加用生物制劑治療，1例給予非甾體抗炎藥+柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊+英夫利昔單抗治療〔重組人腫瘤壞死因子（TNF-α）受體-抗體融合蛋白〕，用藥2周后關節腫痛、原有皮疹明顯消退，但應用5次后，頭皮出現散在“銀屑病樣”皮疹，隨后停用，繼續非甾體類抗炎藥聯合柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊治療2個月后頭皮皮疹漸消退，病情平穩。1例給予英夫利昔單抗治療+甲氨蝶呤片+非甾體抗炎藥治療，類克應用1次后皮疹關節疼痛明顯好轉，規律用藥3個月后，自行停用，后間斷口服甲氨蝶呤片及非甾體類抗炎藥治療，隨訪12個月，皮疹及關節痛未再發。1例給予非甾體類抗炎藥+柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊+英夫利昔單抗治療3個月后，關節疼痛明顯減輕，但皮疹仍反復發作，改善不明顯，后換用阿達木單抗治療1月余后皮疹逐漸好轉，隨訪16個月未再發作。1例患者單純給予益賽普（重組人TNF-α受體-抗體融合蛋白）+非甾體類抗炎藥治療1個月后，關節疼痛及皮疹明顯好轉，規律用藥3個月后自行停用，停藥2個月后皮疹及關節疼痛再發。后繼續應用益賽普，并聯合來氟米特片治療后癥狀明顯好轉，益賽普規律用藥6個月后停用，單純規律應用來氟米特片治療，隨訪近3年，皮疹及關節疼痛未再發。1例患者給予非甾體類抗炎藥+來氟米特片+阿達木單抗（重組全人源化TNF-α單克隆抗體）治療后癥狀好轉，阿達木僅用藥1次后自行停用，單純非甾體抗類炎藥及來氟米特片治療，隨訪19個月，癥狀僅發作過1次，近11個月未再發作。

其余患者初次診斷后即給予非甾體類抗炎藥聯合來氟米特片和/或柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊和/或來氟米特片治療，隨訪6個月～4年，患者關節腫痛及皮疹均有不同程度減輕及好轉，部分患者癥狀有再次發作，但程度及發作頻率均較前明顯好轉。2例患者隨診9個月及2年癥狀未再發。

3 討論

SAPHO綜合征的皮膚病變主要為嗜中性粒細胞浸潤，典型表現為掌跖膿皰病，可合并銀屑病改變，病變主要為無菌性炎癥改變，同時還包括痤瘡、化膿性汗腺炎等［8-9］。皮膚活檢病理常提示：角化過度，角化不全，棘層增厚，真皮內可見中性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤等，符合膿皰病表現或同時合并有銀屑病樣改變［10］。因皮膚活檢為有創性檢查，且臨床表現本身較為特意，因此不作為主要檢查手段，必要時可作為與其他疾病的鑒別手段。本組患者均出現皮膚膿皰疹，其中2例僅表現為雙手掌膿皰疹，其余患者表現為掌、跖膿皰病，1例患者出現四肢、前胸散在膿皰疹。2例患者出現面部痤瘡，1例患者出現銀屑病樣指甲改變。

SAPHO綜合征的血清學檢查目前認為無特異性，但發作期可出現ESR、CRP升高［11］，多數ANA陰性，RF、ANA及人白細胞抗原-B27（HLA-B27）大多陰性。本組中HLA-B27檢查陽性率僅16.6%。補體、免疫球蛋白等指標均無明顯異常，病情發作期多數患者ESR升高，僅少量患者CRP升高，提示ESR可能較CRP更能反映患者炎癥情況，ANA的陽性率為2/8。表明血清學指標對于SAPHO綜合征的診斷可能無特異性。

影像學檢查是SAPHO綜合征最具診斷價值的手段，其中X線、超聲、CT、MRI均有重要價值，CT可發現早期的胸肋鎖骨肥厚和軟組織增厚及脊柱病變［12］，特別是CT的三維成像可顯示骨侵蝕破壞的程度，關節超聲可評估患者滑膜炎癥表現，MRI檢查早期發現關節炎癥、骨質異常信號，可發現椎體及椎間盤炎癥改變［13］。上述檢查一般只能作為局部檢查手段，不能全面評估患者全身骨與關節受累情況。全身PET-CT或PET-MRI可作為全身評估手段，但價格高昂，檢查復雜，不作為常規檢查手段。全身ECT可全面顯影患者全身關節及骨質代謝情況，可發現一些無臨床表現的骨與關節病變，同時對于X線檢查、CT、MRI、關節超聲未發現、遺漏或顯示陰性結果的部位很多也能發現陽性結果，因此是診斷及評估SAPHO綜合征最重要的手段。而核素代謝水平可反應炎癥代謝范圍及程度，其中“牛頭征”（放射性異常濃聚于胸鎖關節、胸肋關節、胸骨、鎖骨）對于診斷具有重要價值［14］。全身PET-CT可全面評估關節受累情況，但費用昂貴，不作為主要檢查手段。

目前對于SAPHO綜合征的治療仍缺乏大量的臨床研究支持，以經驗治療為主，其中非甾體類抗炎藥仍作為首選，對于部分病情高度活動、炎性指標明顯升高的患者，可加用激素及傳統免疫抑制劑治療。研究表明，降鈣素、雙磷酸鹽通過抑制破骨細胞、促進骨生成等發揮作用。對于膿皰性皮膚損害，可選擇糖皮質激素治療，同時維A 酸、地蒽酚聯合紫外線照射也被證實治療有效［15］。近年來，生物制劑應用越來越多，且多數效果理想。TNF-α抑制劑被證實不僅可顯著改善緩解患者關節癥狀，同時能有效改善患者皮膚病變；但也有研究證實TNF-α抑制劑治療可能誘發患者產生新發皮疹［16］。本組患者當中有1例應用類克后出現頭皮新發“銀屑病樣”皮疹。結合本組12例患者的治療結果分析，抗炎止痛藥物對于減輕患者的關節疼痛效果明顯，而柳氮磺胺吡啶腸溶膠囊、甲氨蝶呤片、來氟米特片等藥物對于控制患者病情均有效果，且長期維持能有效控制病情發作。生物制劑的應用，能早期快速控制患者病情，改善關節腫痛及皮疹發作。而單純給予外用藥膏及紫外線光照治療，不能有效控制患者病情，且易發作。英夫利昔單抗的確可能導致部分患者皮疹加重。

近年來，對于SAPHO綜合征相關發病機制的研究也有諸多報道。有研究發現SAPHO綜合征患者的病變皮膚以及骨組織當中可發現痤瘡丙酸桿菌，認為可能與該病的發生機制相關［17］。而更多的研究表明，本病的發生與自身免疫調節異常有關。研究發現患者血清當中IL-8、IL-18、 TNF-α以及Th17細胞水平明顯升高，這可能參與疾病的發病過程［18］。目前對于該病的認識也隨著新機制的產生不斷深入，有益于改善疾病的治療及預后。

本文系統地總結、分析了12例SAPHO綜合征患者的完整診治過程，并進行了隨訪，呈現了該病較為完整的過程，為該類少見病的診治提供了參考。特別是系統地提供了患者的臨床表現、ECT、病理、PET-CT等檢查結果，詳細描述了該病的重要特征，并對目前該病的診治及相關發病機制做了詳細的臨床綜述，為廣大基層醫務工作者對于該病的認知及治療提供了較好的指導作用。

作者貢獻：王衛濤負責病例資料的收集與分析、整理及文章的撰寫；鄭朝暉對文章部分內容、語言表達給予建議及修改；謝榮華負責部分圖表、圖片的制作及整理；吳振彪負責整篇文章的審核及部分專業知識的指導工作。

本文無利益沖突。