從內(nèi)臟敏感性角度探討安腸湯治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及其對血清5-羥色胺水平的影響研究

蔡林坤，黃適，彭卓崳，黃雅蘭，陶麗芬，藍(lán)斯瑩

本研究價值：

本研究采用先進(jìn)的美國ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀檢測直腸動力指標(biāo)及內(nèi)臟感覺指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定5-羥色胺（5-HT）水平及問卷評估等多種方法對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者進(jìn)行臨床治療觀察；結(jié)果顯示，從內(nèi)臟敏感性的角度，安腸湯能夠從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴(yán)重程度及內(nèi)臟高敏感性，其可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高肛管靜息壓、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)臟高敏感性，從而緩解其腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀。

本研究局限性：

（1）本研究患者例數(shù)相對較少，且為單中心研究，今后還需大樣本、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)本研究的可靠性；（2）本研究療程短，只對近期療效進(jìn)行了評估，今后將會對IBS-D患者的長期療效進(jìn)一步研究，以期取得更大的研究進(jìn)展。

腸易激綜合征（IBS）是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛，并伴排便習(xí)慣改變或排便異常。臨床上根據(jù)排便特點(diǎn)和糞便性狀將IBS分為腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）、便秘型IBS、混合型IBS和不定型IBS 4個亞型。近十幾年來，隨著社會壓力的增大、生活節(jié)奏的加快及生活飲食習(xí)慣的改變，IBS就診人數(shù)呈逐年增加趨勢，且不同國家及地區(qū)IBS的患病率有所不同［1］。調(diào)查顯示，世界范圍內(nèi)IBS的患病率約為13.5%，歐美國家患病率較高，且女性發(fā)病風(fēng)險遠(yuǎn)高于男性，我國IBS的患病率約為5.7%［2-4］。IBS-D為IBS的一種常見亞型，約占IBS總數(shù)的23.4%［5］，其病程遷延反復(fù)而無特異性，缺乏可解釋癥狀的生化檢查異常和形態(tài)學(xué)改變，癥狀的出現(xiàn)或加重常與精神因素或應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是內(nèi)臟敏感性、胃腸動力及腸屏障功能異常，而造成這些變化的機(jī)制以及其之間是否相互影響，至今尚未完全闡明，多認(rèn)為是多種因素和多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果［6-8］。目前對于IBS-D的治療以去除誘因和對癥治療為主，包括解痙藥、止瀉藥、腸道微生態(tài)制劑、抗抑郁藥、心理和行為療法等。但單純應(yīng)用西醫(yī)治療方案對于IBS-D患者的診療特別是內(nèi)臟敏感性的治療效果不夠顯著，且容易復(fù)發(fā)［1］，因此尋找一種更為有效的IBS-D治療方法尤為重要。本課題組前期研究結(jié)果顯示，安腸湯治療肝郁脾虛型IBS-D的臨床療效優(yōu)于痛瀉要方和柴胡疏肝散［9］。研究表明，5-羥色胺（5-HT）不僅是胃腸道的重要信號分子，還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，而且人體中約95%的5-HT分布于腸道內(nèi)，其可激活神經(jīng)元從而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生［10-12］。為此，本研究從內(nèi)臟敏感性的角度探討安腸湯對IBS-D的治療效果及其對血清5-HT水平的影響，以期為IBS-D提供新的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2018年1月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科住院及門診就診的IBS-D患者80例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)［3］，中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［13］中肝郁脾虛證的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IBS-D西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合IBS-D中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡18～65歲；（4）基線腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）得分＞75分；（5）本地常住居民（本地居住時間半年以上）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的并發(fā)癥如上消化道出血、食管靜脈曲張、食管狹窄、裂孔疝、潰瘍和腫瘤患者；（2）合并腸道器質(zhì)性病變患者；（3）合并精神疾病，無法獨(dú)立準(zhǔn)確表達(dá)疾病情況者；（4）妊娠期或準(zhǔn)備妊娠的婦女、哺乳期婦女；（5）同期接受其他方法治療而影響本研究結(jié)果者；（6）因生活及工作環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪者。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院專家倫理委員會審核批準(zhǔn)。入組患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組40例和觀察組40例。對照組給予口服馬來酸曲美布汀膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：H20040713），0.1 g/次，3次/d；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加口服安腸湯（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院中藥房提供，方藥組成為：柴胡 30 g、川芎 12 g、枳殼 15 g、白術(shù) 12 g、陳皮 15 g、防風(fēng) 15 g、香附 12 g、芍藥 12 g、炙甘草6 g），1劑/d，加500 ml水煎煮至200 ml，于早、晚餐后溫服。兩組均治療8周。

1.2.2 一般資料收集 記錄患者的性別、年齡以及病程。

1.2.3 臨床癥狀嚴(yán)重程度評估 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用IBS-SSS［14-16］評估患者臨床癥狀嚴(yán)重程度，包括腹痛的嚴(yán)重程度、腹痛的頻率、腹脹的程度、排便滿意度及對生活的干擾5個方面，每項(xiàng)滿分均為100分，量表總分500分。得分越高表示患者臨床癥狀越嚴(yán)重。臨床癥狀嚴(yán)重程度評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）正常：IBS-SSS得分≤75分；（2）輕度：IBS-SSS得分76～175分；（3）中度：IBS-SSS得分176～300分；（4）重度：IBS-SSS得分＞300分。

1.2.4 內(nèi)臟敏感性評估 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用內(nèi)臟敏感指數(shù)量表（VSI）［17-18］評估患者內(nèi)臟敏感性。VSI是一種用于評估IBS患者胃腸道特異性焦慮癥狀的有效測量方法，其共有15個條目，總分為0～75分。得分越高，表示患者內(nèi)臟敏感性越高。

1.2.5 直腸動力、內(nèi)臟感覺指標(biāo)檢測 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采用ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀（美國Given公司生產(chǎn)）檢測患者直腸動力及內(nèi)臟感覺，嚴(yán)格按照檢測儀使用說明書進(jìn)行操作。其中直腸動力指標(biāo)包括肛管靜息壓（ARP）、肛管收縮壓（ASP）、肛管最大收縮壓（AMCP）、直腸靜息壓（RRP）、直腸排便壓（IRP），內(nèi)臟感覺指標(biāo)包括初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量。

1.2.6 血清5-HT水平檢測 分別于治療開始前與治療結(jié)束后，采集患者空腹靜脈血4 ml，在室溫靜置30 min，然后 3 000 r/min 離心 10 min（離心半徑 10 cm），提取上清液，將上清液過濾后置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定5-HT水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后IBS-SSS、VSI得分比較 治療前兩組患者IBS-SSS、VSI得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者IBS-SSS、VSI得分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后IBS-SSS、VSI得分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后直腸動力、內(nèi)臟感覺指標(biāo)比較 治療前兩組患者ARP、ASP、AMCP、RRP、IRP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者ASP、AMCP、RRP、IRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組、觀察組患者治療后ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值、最大耐受容量均大于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前后血清5-HT水平比較 治療前兩組患者5-HT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清5-HT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者血清5-HT水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

3 討論

IBS-D屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”范疇，其癥狀的反復(fù)性和間接發(fā)作性，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，一旦肝氣郁結(jié)，則氣機(jī)不暢，情志失調(diào)；或飲食不節(jié)，腸道清濁不分，損傷脾胃，木郁土虛，氣機(jī)升降失常，不通則痛，所以肝氣是否條達(dá)通暢與IBS-D患者疼痛的發(fā)作有著密不可分的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證為IBS-D患者的主要證型［19］。本研究據(jù)此采用疏肝理氣、升陽運(yùn)脾的方法治療IBS-D。本研究采用的自擬方安腸湯是以柴胡為君，疏肝和胃，以白芍、白術(shù)、陳皮為臣，養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，理氣健脾調(diào)中；防風(fēng)為“風(fēng)藥”，屬風(fēng)中之潤劑，有升舉脾陽、勝濕止痛之功效；枳殼破氣除積，安腸和胃；川芎、香附二藥入肝經(jīng)，有疏肝止痛功效；甘草甘溫，有緩急止痛之功，又有調(diào)和諸藥之效；諸藥合用，共奏疏肝理氣、升陽運(yùn)脾之功，使肝氣得疏，清陽得展，則胃腸之濁陰自降，故腹痛、泄瀉得愈。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

表2 兩組患者治療前后IBS-SSS、VSI得分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of mean IBS-SSS and VSI scores between the two groups before and after treatment

內(nèi)臟高敏感性被認(rèn)為是IBS的核心發(fā)病機(jī)制［20］。其發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，腦-腸軸的各個水平均可參與其中。直腸動力異常也是IBS病理生理機(jī)制的重要方面，因?yàn)楦叻直媛矢啬c測壓技術(shù)能夠動態(tài)、直觀地顯示肛管解剖結(jié)構(gòu)與功能異常之間的關(guān)系［21］。研究發(fā)現(xiàn)，高分辨率肛管直腸測壓可以作為IBS-D患者直腸動力、內(nèi)臟感覺指標(biāo)檢測的有效措施，基于其可以較為直觀地顯示IBS-D患者的直腸動力和內(nèi)臟感覺［22］。據(jù)此本研究運(yùn)用先進(jìn)的ManoScan360胃腸動力學(xué)檢測儀對D-IBS患者進(jìn)行直腸動力、內(nèi)臟感覺指標(biāo)檢測，從而可以為D-IBS患者的制定更加有效的個體化治療方案。

關(guān)于血清5-HT水平與IBS-D患者內(nèi)臟敏感性的相關(guān)性，有研究表明，IBS-D患者血清5-HT水平顯著高于正常患者，初始感覺閾值、持續(xù)排便閾值及最大耐受容量明顯低于正常患者，還發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的直腸疼痛閾值降低，而血清5-HT水平顯著升高，血清5-HT水平與IBS患者直腸疼痛閾值呈負(fù)相關(guān)［23］。研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，IBS-D患者的血清5-HT水平明顯升高；相關(guān)性分析也顯示IBS-D組的直腸動力及內(nèi)臟感覺與血清5-HT水平相關(guān)；表明色氨酸代謝通路與IBS-D患者內(nèi)臟高敏感性有關(guān)［24］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后，在內(nèi)臟感覺初始感覺閾值、初始排便沖動閾值，最大耐受容量方面，與治療前相比，兩組患者的初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量有所升高，且試驗(yàn)組初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量均高于對照組。兩組患者經(jīng)過治療后，在血清5-HT方面，與治療前相比，兩組患者的血清5-HT水平有所下降，且試驗(yàn)組5-HT水平低于對照組。說明安腸湯可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高IBS-D患者的初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，從而改善IBS-D患者的腹痛等癥狀。

關(guān)于內(nèi)臟敏感性與IBS-D患者癥狀的相關(guān)性，有研究表明IBS-D患者存在內(nèi)臟高敏感性，而且跟患者的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，提示其可能在IBS-D的病理生理學(xué)中發(fā)揮了重要作用［25］。但是，內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生機(jī)制目前仍不十分清楚，其可能與大腦對傳入信號的整合處理異常有關(guān)，也可能與中樞或外周神經(jīng)感覺增強(qiáng)有關(guān)，腦-腸軸上存在著多種作用機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)臟感覺異常［26］。目前有研究表明內(nèi)臟高敏感性的機(jī)制可以通過神經(jīng)可塑性學(xué)說加以解釋說明［27-28］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后，在IBS-SSS和VSI得分方面，與治療前相比，兩組患者的IBS-SSS、VSI得分均有所下降，且試驗(yàn)組得分低于對照組。說明安腸湯可以從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴(yán)重程度及內(nèi)臟敏感性。在ARP方面，與治療前相比，兩組患者的ARP均有所升高，且試驗(yàn)組ARP高于對照組，在ASP、AMCP、RRP及IRP方面，治療前后試驗(yàn)組和對照組間均無差異。在正常排便機(jī)制中，當(dāng)人體處在靜息時，ARP明顯高于RRP，從而形成一個壓力屏障，這對于維持肛門自制起著十分重要的作用。而當(dāng)排便時，直腸、肛管靜息時的壓力梯度發(fā)生逆轉(zhuǎn)，RRP大于ARP。而IBS-D患者相對于正常健康個體，在靜息時，其ARP與RRP的差值下降，因而容易出現(xiàn)大便次數(shù)增多的現(xiàn)象。說明安腸湯可能是通過升高IBS-D患者直腸動力指標(biāo)中的ARP，使得ARP與RRP的差值相對增大，從而減輕IBS-D患者的腹瀉等癥狀。

表4 兩組患者治療前后血清5-HT水平比較（x±s）Table 4 Comparison of mean 5-HT levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后直腸動力、內(nèi)臟感覺指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of mean values of rectal motility and visceral sensation parameters between the two groups before and after treatment

綜上所述，從內(nèi)臟敏感性的角度，安腸湯能夠從整體上改善IBS-D患者的癥狀嚴(yán)重程度及內(nèi)臟高敏感性，其可能是通過降低IBS-D患者血清5-HT水平，提高ARP、初始感覺閾值、初始排便沖動閾值及最大耐受容量，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)臟高敏感性，從而緩解其腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀。然而目前該機(jī)制尚未被完全明確，下一步將通過動物模型實(shí)驗(yàn)深入探討其作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：黃適、彭卓崳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，結(jié)果的分析與解釋；蔡林坤、黃雅蘭進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；蔡林坤撰寫論文；蔡林坤、黃雅蘭、陶麗芬、藍(lán)斯瑩進(jìn)行論文的修訂；黃適、彭卓崳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。