sEng、TTR及兩者聯合檢測重度子癇前期的診斷效能分析

高玉青，丁雪華，丁慧

(周口市中心醫院婦產科,河南 周口 466000)

妊娠期高血壓是妊娠期多發的可導致多臟器功能損害的疾病[1]。隨著病情不斷加重，蛋白尿不斷增加、血壓不斷升高導致輕、重度子癇前期的發生，威脅母子安全。子癇前期便是一種以蛋白尿、高血壓為主要特征的發生于妊娠20周后的妊娠期特有疾病，其并發癥是導致孕婦、產婦、圍產兒死亡的重要因素[2]。其病因目前包括胰島素抵抗、營養缺乏、遺傳因素、血管內皮細胞損傷、炎癥免疫過度激活、子宮螺旋小動脈重鑄不足這六種學說。有學者提出妊娠期高血壓屬于血管內皮損傷性疾病，加之子癇前期基本病生理變化為血管內皮細胞損傷，使血管內皮損傷相關生化指標與胎盤內分泌功能的研究逐漸被重視，近年來可溶性內皮糖蛋白（Soluble endoglin，sEng）、胎盤蛋白 13（PP13）、胎盤生長因子（PLGF）等已成為主要研究熱點[3]。其中sEng為抗血管生成蛋白質。而甲狀腺素轉運球蛋白（Transthyretin，TTR）新近被發現與子癇前期的發生有關，其原因為TTR四聚體分離可產生淀粉樣纖維沉積，損傷血管內皮，從而導致部分組織器官缺血缺氧[4]。本研究旨在對sEng、TTR及兩者聯合檢測重度子癇前期的診斷效能進行分析，為診斷重度子癇前期提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為隨機選取的2016年1月至2017年10月于我院婦產科住院的34例重度子癇前期患者，并作為重度子癇前期組，平均年齡(32.11±2.41)歲，孕周 30～37 周，平均妊娠（34.13±2.31）周。同時選取同一時期住院的34例無妊娠期并發癥或合并癥健康孕婦作為對照組，平均年齡（31.56±3.63）歲，孕周 37～41 周，平均妊娠（39.56±1.21）周。研究對象入組須符合第8版《婦產科學》規定：被確定患有子癇前期，蛋白尿及血壓仍呈持續增加狀態，最終引起胎兒相關并發癥或母體各器官功能障礙[5]。重度子癇前期的診斷依據包括：⑴隨機尿蛋白≥（+++）或尿蛋白≥5.0g/24h；⑵收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg；⑶上腹部持續性疼痛、肝破裂癥狀或肝包膜下血腫；⑷滿足腦神經癥狀、視覺障礙、持續性頭痛其中一項癥狀；⑸出現血肌酐>106μmol/L或少尿 （尿量<17ml/h或尿量<400ml/24h）等腎臟功能異常；⑹出現肝酶AST或ALT水平升高等肝臟功能異常；⑺血管內黃疸、貧血、溶血或血LDH升高；血小板低于100×109/L并呈進行性下降；⑻低蛋白血癥伴腹腔或胸腔積液；⑼羊水過少或胎兒生長受限；⑽妊娠34周前發病；（11）肺水腫、心力衰竭。排除標準[6]：內外科合并癥；抽血前經降壓藥或硫酸鎂治療；臨床資料不完整。本研究經醫院醫學倫理委員會已審理批準，患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 采集血液標本 所有受檢者抽取晨起空腹靜脈血5ml，以2000r/min離心15min，分離血清注入Eppendorf管中，避免反復凍融，置于-80℃冰箱中保存待檢。

1.2.2 檢測標本中sEng及TTR水平 應用ELISA法 （試劑盒由上海信帆生物科技有限公司公司提供）檢測血清中sEng及TTR水平。所有實驗過程嚴格按照說明書具體步驟（標準品的稀釋與加樣、加樣、溫育、配液洗滌、加酶、溫育、洗滌、顯色、終止、測定）進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料正態分布以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線下面積（AUC）表示診斷效能，AUC>0.7表示診斷效能好，比較采用Z檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較重度子癇前期組與對照組sEng水平差異重度子癇前期組sEng水平明顯高于對照組，兩組差異具有統計學意義（P<0.01），見表1。

表1 比較重度子癇前期組與對照組sEng水平差異（）

表1 比較重度子癇前期組與對照組sEng水平差異（）

分組 例數（n)對照組重度子癇前期組34 34 t P/ /sEng(pg/ml）44.13±8.11 56.21±11.32 5.058<0.001

2.2 比較重度子癇前期組與對照組TTR水平差異重度子癇前期組TTR水平明顯低于對照組，兩組差異具有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.3 ROC曲線分析sEng、TTR及二者聯合對重度子癇前期的診斷效能 sEng、TTR及二者聯合對重度子癇前期的診斷效能ROC曲線見圖1。

比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值， 結果顯示，sEng、TTR及 sEng、TTR聯合檢測AUC值分別為0.799、0.753、0.875 （均>0.7）,診斷效能均好；sEng最佳診斷界值為47.91pg/ml時，其特異度為76.47%，靈敏度為82.35%；TTR最佳診斷界值為91.67pg/ml時,其特異度為82.35%，靈敏度為75.59%，見表3。

表2 比較重度子癇前期組與對照組TTR水平差異（）

表2 比較重度子癇前期組與對照組TTR水平差異（）

分組 例數（n)對照組重度子癇前期組34 34 t P/ /TTR(ug/ml）93.89±21.13 80.67±11.43 3.208<0.001

圖1 sEng、TTR及二者聯合對重度子癇前期的診斷效能ROC曲線

表3 比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值

2.4 兩兩比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值 兩兩比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值，經Z檢驗后結果顯示，P（AUC1）、P（AUC2）、P（AUC3）分別為 0.518、0.375、0.266（P 均>0.05），提示任意兩組之間差異無統計學意義，進一步提示sEng、TTR及聯合sEng、TTR檢測均無法提高對重度子癇前期的診斷價值，見表4。

3 討論

表4 兩兩比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值

妊娠期高血壓是導致我國胎兒不良妊娠結局增多及圍產期孕產婦病死率升高的主要原因之一[7]。目前，妊娠性高血壓具體病因尚不明了，一般于胎盤娩出后可自行痊愈或緩解，被稱為“胎盤病”。子癇前期的形成涉及胎盤血管生成的特異表達，最終可釋放抗血管生成因子，導致各系統內皮功能損害[8]。有研究顯示，子癇前期患者血清中抗血管生成因子與血管生成因子的比例處于失衡狀態會損傷內皮血管，加重子癇前期血液高凝狀態，加之多種炎性介質也可導致全身小血管痙攣[9]。目前關于子癇前期臨床預測指標的研究重點包括相關指標聯合檢測、生化標志物、高危因素等。諸多研究[10-12]表明，外周血清中sEng水平升高及TTR水平降低與重度子癇前期的發病機制相關，sEng、TTR可通過不同機制損傷血管內皮，二者對重度子癇前期診斷具有較高的靈敏度、特異度。本研究旨在對sEng、TTR及兩者聯合檢測重度子癇前期的診斷效能進行分析，為診斷重度子癇前期提供依據。

sEng是一種抗血管生成蛋白質，一般在妊娠后兩個月會有所增長，其濃度在早發型子癇前期中升高幅度與病情嚴重程度呈正相關。分娩后，sEng水平有所下降，提示其主要來源可能是胎盤。邢靜等[13]研究證實，sEng可引起腎小球內皮增生、尿蛋白、高血壓等類似重度子癇前期的癥狀；sEng在子癇前期患者中診斷的特異度為95%，靈敏度為90%。提示sEng在子癇前期的生理病理中起重要作用。TTR也稱前白蛋白，同樣也是人類胎盤的產物。有研究證實，TTR在正常妊娠前13周內在胎兒血液中處于高表達狀態，TTR在母體血液、胎兒血液、胎盤中的表達，在正常妊娠時有某種程度上的一致性，此變化與胎兒在妊娠中對甲狀腺激素需求一致[14]。可以推測，胎盤滋養層細胞分泌的TTR在正常妊娠中釋放入母體循環后，結合甲狀腺激素轉運至胎兒，促進其生長發育。Fruscalzo A等[15]經進一步ROC曲線分析發現，其診斷子癇前期的特異性為86.5%，敏感性為88.4%。因此得知sEng、TTR均可引起血管內皮損傷及血管新生障礙，最終導致子癇前期，因此采取二者聯合的方式進行研究。

本次臨床研究通過比較重度子癇前期組與對照組sEng、TTR水平差異，結果發現重度子癇前期組sEng水平明顯高于對照組，兩組差異具有顯著統計學意義；重度子癇前期組TTR水平明顯低于對照組，兩組差異具有顯著統計學意義；Honglan H U等[16]通過研究發現，sEng在妊娠期高血壓及子癇前期患者血清中均有所增高，其水平在小于37周子癇前期患者中于妊娠17～20周開始升高,在妊娠33～36周迅速上升；在小于33周正常孕婦中血清趨于穩定，此后每周上升0.69μg/L；孫黎等[17]研究結果顯示，TTR水平在早發型子癇前期患者中顯著低于晚發型；TTR水平在重度子癇前期患者中顯著低于正常妊娠婦女，約2.4倍；本次結果與既往研究結果一致,提示sEng、TTR水平呈相反改變，均參與重度子癇前期病程并影響病情發生發展，sEng水平越高、TTR水平越低,則患病風險越高，推斷sEng、TTR可作為重度子癇前期病情變化指標。進一步繪制ROC曲線，比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值,結果顯示，sEng、TTR及sEng、TTR聯合檢測AUC值分別為0.799、0.753、0.875（均>0.7）,說明診斷效能均好，提示sEng、TTR單獨或聯合都對預測重度子癇前期有較好診斷效能。但通過兩兩比較sEng、TTR及二者聯合檢測重度子癇前期的AUC值，經Z檢驗后結果顯示，P（AUC1）、P（AUC2）、P（AUC3）分別為 0.518、0.375、0.266（P 均>0.05），提示任意兩組之間差異不具有統計學意義，進一步提示sEng、TTR及聯合sEng、TTR檢測均無法提高對重度子癇前期的診斷價值。因樣本量有限，本結果需進一步驗證。但本研究也發現，sEng最佳診斷界值為47.91pg/ml時，其特異度為76.47%,靈敏度為82.35%；TTR最佳診斷界值為91.67pg/ml時，其特異度為82.35%，靈敏度為75.59%；這一數據對臨床研究具有一定預測及診斷價值，但仍需大量樣本的進一步驗證。

綜上所述，sEng、TTR水平在重度子癇前期中呈反相改變，sEng水平越高、TTR水平越低，則患病風險越高；sEng、TTR單獨或聯合都對預測重度子癇前期有較好診斷效能。