糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發性免疫性血小板減少癥的效果

劉春雨　欒嵐

[摘要]目的 探討糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發性免疫性血小板減少癥的效果。方法 選取2014年1月～2018年1月我院收治的60例難治原發性免疫性血小板減少癥患者作為研究對象，根據隨機數字表法將患者分為實驗組與對照組，每組各30例。對照組患者給予糖皮質激素藥物治療，實驗組患者給予糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療，比較兩組患者的血小板計數、不良反應總發生率、治療效果及Th2與Th1的改善情況。結果 實驗組患者治療后的血小板計數與Th2水平高于對照組，Th1水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;實驗組患者的不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;實驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 與單一用藥相比，給予難治性原發性免疫性血小板減少癥患者糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療不僅有利于提升血小板計數及改善T細胞水平，更利于降低不良反應發生率，具有獨特的優勢，值得臨床進一步推廣應用。

[關鍵詞]利妥昔單抗注射液;糖皮質激素;難治性原發性免疫性血小板減少癥;血小板計數;地塞米松;T細胞;特發性血小板減少紫癜

[中圖分類號] R473.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（c）-0068-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treatment of refractory primary immune thrombocytopenia. Methods A total of 60 patients with refractory primary immune thrombocytopenia treated in our hospital from January 2014 to January 2018 were selected as the study subjects. According to the random number table method， the patients were divided into experimental group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Glucocorticoid. The experimental group was treated with Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection. The platelet count， the total incidence of adverse reactions， the therapeutic effect， the improvement of Th2 and Th1 in the two groups were observed. Results After treatment， the platelet count and Th2 level in the experimental group were higher than those in the control group， and the Th1 level was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compared with single drug， Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection treatment for refractory primary immune thrombocytopenia can not only improve platelet count and T cell level， but also reduce the incidence of adverse reactions. It has unique advantages and is worthy of further clinical application.

[Key words] Rituximab Injection; Glucocorticoid; Refractory primary immune thrombocytopenia; Platelet count; Dexamethasone; T cells; Idiopathic thrombocytopenic purpura

當前臨床還未明確難治性原發性免疫性血小板減少癥的發病機制，該疾病是一種獲得性自身免疫功能異常疾病，以血小板抗體增加、T細胞破壞血小板為主要特點[1-2]。難治性原發性免疫性血小板減少癥臨床癥狀一般表現為皮膚黏膜紫癜、瘀斑、胃黏膜出血等，嚴重時可導致患者顱內出血。臨床治療方法主要有免疫球蛋白治療、糖皮質激素治療、切除脾等，治愈率可達71%，但仍然有部分患者治療效果不佳[3]。利妥昔單抗注射液在2012年已經成為治療免疫性血小板減少癥的首選藥物，該藥物具有介導作用與清除作用[4]。本研究選取我院收治的60例難治原發性免疫性血小板減少癥患者作為研究對象，旨在探討糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發性免疫性血小板減少癥的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年1月我院收治的60例難治原發性免疫性血小板減少癥患者作為研究對象，根據隨機數字表法分為實驗組與對照組，每組各30例。納入標準：①經血常規等檢查確診為難治性原發性免疫性血小板減少者;②經外周血檢查2次血小板計數下降者;③無神障礙、心肺腎功能不全者;④脾切除后復發或無效者;⑤已簽署知情同意書者;⑥經3個月未使用糖皮質激素與免疫抑制劑治療者。排除標準：①依從性差者;②存在用藥禁忌證者;③哺乳期、妊娠期、嚴重心血管疾病者;④經濟較困難者。

實驗組中，男16例，女14例;年齡19～58歲;平均（42.69±1.63）歲;病程5個月～13年，平均（6.98±0.69）年。對照組中，男17例，女13例;年齡20～57歲;平均（42.54±1.23）歲;病程6個月～14年，平均（7.01±0.36）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

對照組患者給予糖皮質激素藥物治療，采用地塞米松（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469）口服，初始用量為3.0 mg，3次/d，連續治療4 d后停藥7 d，再次重復治療4 d后停藥7 d。

實驗組患者給予糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療，糖皮質激素用法用量與對照組一致，小劑量利妥昔單抗注射液（美羅華，海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20080054）用法用量：靜脈滴注，患者使用糖皮質激素藥物后，在無菌環境下配置藥物，取100 mg藥物與250 ml的0.9%氯化鈉注射液混合，調節輸液泵速度為35滴/min，50 mg/h。兩組患者共治療28 d，治療期間所有患者均給予質子泵抑制劑等常規藥物預防并發癥的發生。

1.3觀察指標及評價標準

儀器采用南京貝登醫療股份有限公司提供的全自動生化分析儀，型號為BS-220;上海赫田科學儀器有限公司提供的離心機，型號為TG16G。取患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，離心3000 r/min，離心時間為10 min，取上清液放入儀器中檢測血小板計數、Th2與Th1水平，統計Th2與Th1的改善情況。

治療效果評價標準：患者治療后血小板計數≥100×109/L，無出血癥狀，并且臨床癥狀得到明顯改善，則為顯效;患者治療后血小板計數（60～<100）×109/L，出血癥狀等臨床癥狀得到改善，則為有效;患者治療后血小板計數<60×109/L則為無效。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%[5]。

不良反應癥狀主要包括皮疹、高熱、心悸、感染。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的轉化為正態分布，再行統計學分析;計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后血小板計數及Th1、Th2水平的比較

兩組患者治療前的血小板計數及Th1、Th2水平比較，差異無統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的血小板計數、Th2水平高于治療前，Th1水平低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;實驗組患者治療后的血小板計數及Th2水平高于對照組，Th1水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應總發生率的比較

實驗組患者的不良反應總發生率（13.33%）低于對照組（36.67%），差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療總有效率的比較

實驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

難治性原發性免疫性血小板減少癥又稱為特發性血小板減少紫癜，是一種獲得性自身免疫性疾病，發病機制為抗血小板自身抗體與血小板計數之間出現負相關性，T細胞異常，血小板功能異常[6-7]。相關臨床報道顯示，原發性免疫性血小板減少癥可發生在任何年齡階段，目前無根治該疾病的方法[8]。對于血小板計數≤20×109/L的患者，臨床治療以改善患者血小板計數為主要治療措施，以此降低死亡率及嚴重出血等不良反應發生率[9]。當前治療免疫性血小板減少癥的方法有免疫球蛋白治療、糖皮技激素治療、切除脾等，治愈率可達71%，但仍然有部分患者對以上治療方法無反應[10-12]。

本研究結果顯示，實驗組患者治療后的血小板計數與Th2水平均高于對照組，Th1水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療的效果優于單一治療法。Th2水平升高則提示患者機體對抗細胞外多細胞寄生蟲的免疫反應能力增大，Th1水平下降則提示抗原抗體反應能力提升，兩者成負相關性，可促使干擾素-γ（IFN-γ）抑制B細胞分化為漿細胞，增加抗體分泌量，并提升巨噬細胞功能，加強巨噬細胞對血小板的破壞力[13]。本研究中采用的糖皮質激素藥物為地塞米松，該藥物進機體后可起到免疫抑制作用，降低T淋巴細胞、嗜酸性細胞的數量，但該藥物需要長期服用，患者不易堅持，極易復發，對血小板計數調節有一定使用限制，加之長期服藥極易導致代謝障礙。而利妥昔單抗注射液是一種單克隆抗體，進入機體后可與B細胞中CD20抗原異性結合，促使B細胞溶解。難治性原發性免疫性血小板減少癥者其血小板表面有著大量的免疫球蛋白，服用利妥昔單抗注射液后可提升巨噬細胞對血小板表面免疫球蛋白的破壞力從而降低B細胞分泌量，誘導細胞凋亡，促進血小板增殖[14]。此外，本研究結果顯示，實驗組的不良反應總發生率低于對照組（P<0.05），提示給予患者糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療可以降低患者的用藥不良反應發生率。相關研究顯示，難治性原發性免疫性血小板減少癥在用藥期間出現皮疹、高熱、感染等用藥不良反應與糖皮質激素類藥物及利妥昔單抗注射液的使用量有關[15]。長期大量使用糖皮質激素類藥物不僅會出現不良反應，還會使患者發生糖皮質激素依賴綜合征[16]。而使用100 mg利妥昔單抗注射液可減少糖皮質激素的使用量，提高治療效果。

綜上所述，糖皮質激素聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性原發性免疫性血小板減少癥可以提高患者的治療效果，改善血小板計數與T細胞水平，降低不良反應總發生率，具有獨特的優勢，值得在臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]孟景曄，龍潺，駱子義，等.糖皮質激素聯合小劑量美羅華治療難治性原發性免疫性血小板減少癥的臨床研究[J].臨床醫學，2017，37（2）：21-22.

[2]胡麗，白燕，唐韞，等.重組人血小板生成素聯合糖皮質激素治療原發性免疫性血小板減少癥臨床療效分析[J].醫學研究雜志，2015，44（11）：125-128.

[3]朱玲玲，張彥，陳光，等.重組人血小板生成素、地塞米松聯合療法治療原發性免疫性血小板減少癥的療效及對T淋巴細胞亞群的影響[J].中國現代醫生，2018，56（23）：33-35.

[4]盧園園，管娜，孟慶紅，等.rhTPO聯合大劑量地塞米松治療兒童難治性免疫性血小板減少癥的臨床分析[J].中國當代兒科雜志，2018，20（7）：534-537.

[5]武彥琴，李達，代喜平，等.中藥聯合小劑量美羅華治療成人慢性難治性免疫性血小板減少癥6例[J].深圳中西醫結合雜志，2016，26（14）：33-34.

[6]李文靜，王志偉，孫永利，等.小劑量美羅華聯合冰凍血漿對利奈唑胺所致血小板減少癥患者血清細胞因子水平的影響[J].海軍醫學雜志，2017，38（5）：442-444.

[7]陳成堅，謝碧霞，謝偉成，等.小劑量美羅華治療難治/復發免疫性血小板減少癥的臨床觀察[J].中國現代藥物應用，2017，11（9）：129-131.

[8]葉燕文，劉貴章，賴應昌，等.小劑量美羅華治療原發免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察[J].海峽藥學，2015，27（6）：207-208.

[9]胡俊，李丹，龍潺.小劑量美羅華治療難治性血小板減少癥的臨床觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35（15）：2231-2232.

[10]章波，欒佐.慢性難治性原發性免疫性血小板減少癥治療進展[J].兒科藥學雜志，2015，21（3）：52-56.

[11]姚春花.小劑量利妥昔單抗在原發免疫性血小板減少癥患者中的應用[J].中外醫學研究，2016，14（12）：162-164.

[12]張米玲，王珂.小劑量美羅華聯合重組白介素-11對難治性特發性血小板減少癥患者的臨床療效[J].血栓與止血學，2017，23（2）：208-210.

[13]周穎.大劑量糖皮質激素聯合血小板生成素針治療難治性原發性免疫性血小板減少癥療效分析[J].系統醫學，2018，3（20）：43-45.

[14]黎建云，涂傳清，賀德，等.原發性免疫性血小板減少癥患者脾切除術前T淋巴細胞亞群檢測的臨床意義[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（1）：150-154.

[15]楊敏，劉文君，白永旗，等.糖皮質激素與靜脈注射人免疫球蛋白治療兒童原發性免疫性血小板減少癥meta分析[J].臨床兒科雜志，2016，34（9）：694-702.

[16]王志偉，李文靜，孫永利，等.小劑量美羅華聯合冰凍血漿治療肺炎性血小板減少癥的臨床價值分析[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（8）：872-874.

（收稿日期：2019-02-18? 本文編輯：閆? 佩）