益氣維血膠囊聯合人重組促紅素治療腫瘤相關性貧血療效及對患者Hepcidin、TFR2水平影響*

單宇鵬，張 婕

1.空軍軍醫大學唐都醫院腫瘤科(西安710038)；2.西安國際醫學中心醫院腫瘤科(西安 710118)

調查數據顯示幾乎所有接受化療藥物治療的癌癥患者均患有腫瘤相關性貧血(Cancer-related anemia，CRA)，其癥狀輕重各不相同，其中約80%患有嚴重問題[1-2]。報道指出，化療藥物可靶向并殺死體內快速分裂的細胞，無論其是否為癌癥細胞，因而制造血細胞等的骨髓細胞對化療特別敏感，從而降低制造新血細胞的能力，導致貧血；另一方面，癌癥及其并發癥也可能是導致貧血的原因[3]。因而癌性貧血患者常被建議服用紅細胞生成刺激劑以期增加紅細胞數量而減少輸血需求[4]。近期研究顯示，益氣維血膠囊能明顯改善造血原料不足或障礙性、紅細胞異常性貧血，但未見詳盡的關于腫瘤相關性貧血的臨床研究[5]。故本研究聯合EPO和益氣維血膠囊治療癌性貧血患者，以期了解其臨床療效為治療方案的選擇提供參考。

資料和方法

1 一般資料 選取2016年7月至2019年1月于我院治療的患者，將符合標準的112例患者納入研究，按照入院時電腦生成隨機號碼分為對照組和研究組，每組56例患者。對照組：男性36例，女性20例；年齡(55.63±11.25)歲；肺癌15例、結直腸癌14例、乳腺癌9例、肝癌6例和胃癌12例；手術治療15例、化療17例和聯合治療24例；輕度貧血17例、中度貧血17例和重度貧血22例。研究組：男性35例，女性21例；年齡(56.82±10.67)歲；肺癌14例、結直腸癌10例、乳腺癌10例、肝癌8例和胃癌14例；手術治療14例、化療17例和聯合治療25例；輕度貧血15例、中度貧血18例和重度貧血23例。兩組患者基線資料無統計學差異(P>0.05)。

納入標準：年滿18周歲；腫瘤患者伴有貧血臨床癥狀；男性血紅蛋白(Hb)小于120 g/L，女性Hb<110 g/L；無近期相關治療史(如輸血或服用鐵劑)；接受過治療但又復發者；無凝血功能障礙；無研究藥物過敏。排除標準：非CRA，如腎性貧血、營養不良性或血友病性貧血等；生存期不足12個月；身體其他重要臟器功能損害；拒絕參與研究或未簽署同意書。本研究在本院倫理委員會監督下進行。

2 治療方法

2.1 對照組：治療期間均不接受化療，行常規對癥處理和營養支持。給予重組人促紅素注射液(EPO，國藥準字S19980074，3000IU/支)治療，皮下注射，2次/d，每次100～150 IU/kg，連用4周。

2.2 研究組：在對照組治療基礎上，采取益氣維血膠囊聯合EPO治療，EPO使用劑量不變，每日加用益氣維血膠囊(0.45 g×12 s，國藥準字Z20050700)，4粒/次，3次/d，連用4周。

3 療效評價標準 于檢測日清晨抽取全部患者外周靜脈血，一部分常規檢測血液指標，一部分檢測鐵調素(Hepcidin)和轉鐵蛋白受體2(TFR2)水平。血清Hepcidin、TFR2水平使用ELISA(酶聯免疫吸附試驗)法檢測，全部操作按照試劑盒說明書進行，由同組操作人員完成，試劑盒均購于R&D Systems公司。另外，使用相同方法檢測血清鐵幼素(Hemojuvelin，HJV)和膜鐵轉運蛋白(Ferroportin，FPN)含量。治療前和治療4周后，檢測患者紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)。按照Hb水平將患者貧血嚴重程度分級，其中0級為正常值，1級(輕度)Hb在90 g/L至正常值間，2級(中度)Hb在60～90 g/L間，3級(重度)Hb在30～60 g/L間，4級Hb<30 g/L為極重度。療效判斷依據參考韓斌等人報道[6]，RBC和(或)Hb上升超過15%，貧血癥狀明顯緩解判定為顯效；RBC和(或)Hb上升超過5%，貧血癥狀有緩解判定為有效；RBC和(或)Hb上升低于5%，或不變，或繼續下降，貧血癥狀無改善或惡化判定為無效。并觀察治療期間全部患者副反應發生情況，記錄發生時間和癥狀，嚴重者給予針對性治療。

結 果

1 兩組患者治療前后血液指標對比 治療后，兩組各指標均明顯升高，研究組變化幅度更大且更趨于正常值(P<0.05)，見表1。

2 兩組患者治療前后Hepcidin、TFR2水平比較 治療前兩組患者Hepcidin、TFR2、HJV和FPN均明顯異于健康對照組(P<0.05)。治療后兩組上述4項指標均明顯改變，其中HJV顯著升高，Hepcidin、TFR2和FPN顯著降低；研究組治療后各指標水平變化趨勢更明顯且更趨于正常值(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血液指標對比

表2 兩組患者治療前后Hepcidin、TFR2水平比較(ng/ml)

3 兩組患者臨床療效對比 對照組有效率低于研究組，組間差異有統計學意義(χ2=4.500，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效對比[例(%)]

4 兩組不良反應發生率對比 對照組血壓上升2例、低熱2例、困乏1例和惡心嘔吐2例，總發生率為12.5%。研究組血壓上升1例、低熱1例、困乏2例和惡心嘔吐2例，總發生率為10.71%，兩組無統計學差異(P>0.05)。

討 論

腫瘤在原發病灶處的生長導致該部位解剖結構和組織形態發生變化，由此而引起相應的功能改變。腫瘤在所占據的組織中形成腫塊，其大小、外形、界限、硬度、表面情況、與鄰近組織關系等可作為檢查與診斷腫瘤的依據。腫塊可引起繼發癥狀，如疼痛、壓迫、潰瘍、出血、感染、梗阻或功能障礙等，使病人感到不適與痛苦，特別是腫瘤壓迫與侵犯神經時，會有不同程度的疼痛。根據腫瘤生長部位不同，還會有許多特殊癥狀，如胰頭癌、膽管癌可引起黃疸;腦室、腦膜腫瘤可引起顱壓升高等。腫瘤早期出現的全身癥狀一般比較輕微、局限;若能在出現早期癥狀時引起注意，即可早期發現腫瘤，及時進行治療。早期癥狀成為惡性腫瘤的“報警信號”;在臨床上尤為重視惡性腫瘤出現的第一個惹人注意的早期癥狀，稱之為“首發癥狀”。不同的腫瘤“報警信號”與“首發癥狀”不同。

腫瘤的全身癥狀與病期及腫瘤發生的部位有關。早期腫瘤常無全身癥狀，或僅有輕微乏力不適、食欲不振;中、晚期腫瘤，由于腫瘤消耗大量營養物質并產生許多毒素，病人陸續出現較明顯的全身癥狀，如體重下降、虛弱、發熱、貧血、水腫、腹水、皮膚及關節疾患、廣泛臟器轉移所致的癥狀等。腫瘤患者貧血可由多因素引發，可能因為腫瘤生長期間需消耗大量營養導致，可能是化療致使骨髓細胞合成促紅細胞生成素減少所致，可能因手術或其他情況導致失血、溶血等情況發生，從而導致，可能因疾病導致肝腎功能異常影響內源性促紅細胞生成素分泌導致，也可能因腫瘤分泌因子干擾造血功能導致[7-9]。這些因素引發患者感覺乏力和呼吸困難等癥狀發生，影響生存質量和日常生活[10]。報道顯示，CRA發生率為10%～40%，因而改善貧血癥狀尤為重要[11]。臨床上常使用EPO治療CRA，其治療能夠明顯改善患者生活質量(相較于傳統口服鐵制劑)，同時具有良好的耐受性[12]。本研究對照組使用EPO治療，結果顯示，患者治療后RBC、Hb和MCHC水平得到明顯改善，有效率為85.71%，效果明顯，與前述臨床研究結果一致。其后我們將連用益氣維血膠囊的研究組與單用EPO的對照組進行指標對比發現，治療后研究組患者RBC、Hb和MCHC水平更趨于正常水平[13]，且其有效率為94.64%，明顯優于對照組，說明連用益氣維血膠囊能夠更有效幫助患者減輕貧血癥狀。隨后，觀察了患者治療前后血清Hepcidin、TFR2、HJV和FPN的水平。治療前后，兩組患者上述四項指標均變化明顯，其中研究組治療后水平更趨于正常水平，說明連用益氣維血膠囊治療上述四項指標變化更為明顯。益氣維血膠囊提取黃芪、大棗和豬血而成，能夠減弱面色蒼白、頭暈目眩和神疲乏力癥狀，具有補血益氣之效，因而加用后能夠更好幫助患者減輕貧血癥狀。豬血成分是豬血離心分離而得的提取物，其中主要成分為血紅素鐵，這種有機鐵能夠直接被吸收供機體制造紅細胞從而幫助提高血紅素含量。黃芪有補氣固表的功能，用于氣虛和乏力的改善，故能夠養血補氣。大棗作為中藥也能補中氣不足[14]。據李杲言，大棗能“溫以補脾經不足，甘以緩陰血，和陰陽，調營衛，生津液”，故治貧血效果顯著[15]。

最后，我們對比了兩組患者治療期間的副反應發生情況。在用藥初期，我們觀察到患者出現頭疼、低熱、乏力和血壓上升等情況發生，但大部分癥狀經針對性治療或處理后均明顯好轉。未出現因副反應癥狀持續而停藥。這說明，聯合使用益氣維血膠囊不增加患者治療期間副反應發生率，較為安全。由于本研究時間限制，僅檢查患者治療后近期療效。在下一步的研究中，我們將增長研究時間，觀察不同用藥方案，患者遠期治療效果。

綜上所述，益氣維血膠囊聯合EPO治療CRA療效顯著，可有效改善Hepcidin和TFR2水平，同時不增加副反應發生率，安全有效。