評(píng)估急性腦梗死靜脈溶栓治療后CT灌注變化及療效

高安生，李 紅，鐘華陽(yáng)，楊 揚(yáng)

(1．駐馬店市中心醫(yī)院放射科，2．神經(jīng)內(nèi)二科，3．神經(jīng)外一科，河南 駐馬店 463000)

急性腦梗死患者常因就診時(shí)間過(guò)晚而失去溶栓機(jī)會(huì)，但如何界定溶栓時(shí)間窗目前存在很大爭(zhēng)議，能否利用其他客觀指標(biāo)判斷溶栓效果成為焦點(diǎn)。近年來(lái)，越來(lái)越多研究[1-2]表明，梗死灶嚴(yán)重程度和病理生理改變對(duì)判斷預(yù)后和治療同樣重要，有學(xué)者提出將CT灌注成像(CT perfusion weighted imaging， CTPI)是否存在缺血半暗帶作為臨床選擇溶栓治療的依據(jù)，但尚未達(dá)成共識(shí)。本研究應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant plasminogen activator， rt-PA)治療急性腦梗死，并采用CTPI評(píng)價(jià)療效，以期為溶栓治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月—2018年12月我院收治的100例急性腦梗死患者，符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)CTPI檢查結(jié)果是否存在缺血半暗帶，將其分為觀察組(存在缺血半暗帶)和對(duì)照組(不存在缺血半暗帶)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間<6 h，卒中癥狀持續(xù)時(shí)間≥30 min；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS)評(píng)分≥4分；③安靜狀態(tài)下發(fā)病，發(fā)病時(shí)無(wú)顯著頭痛及嘔吐，頭顱CT掃描排除腦出血；④患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT顯示腦出血；②既往有腦出血、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦血管畸形病史；③近3個(gè)月有顱腦外傷或手術(shù)史；④近2周有臟器出血史；⑤血小板計(jì)數(shù)<100×106/L，48 h內(nèi)接受過(guò)抗凝治療，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio， INR)>1.5；⑥難以控制的高血壓，血壓持續(xù)>180/100 mmHg。

1.2 治療方法 采用阿替普酶(rt-PA，德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際公司，50 mg/支)，按照0.9 mg/kg體質(zhì)量靜脈給藥，10%藥物在1～2 min內(nèi)推注，其余溶于250 ml的0.9%生理鹽水中，于60 min內(nèi)靜脈點(diǎn)滴完畢。監(jiān)測(cè)患者生命體征，溶栓24 h內(nèi)不使用抗凝劑和抗血小板藥物，之后口服腸溶阿司匹林300 mg，每日1次，連續(xù)服用7日。

1.3 儀器與方法 采用Toshiba Aquilion ONE 640層CT機(jī)。平掃掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流420 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，連續(xù)掃描獲取25層圖像。CTPI檢查：采用MEDRAD VISRON CT高壓注射器由肘靜脈注入碘海醇50 ml(350 mgI/ml，北京北陸藥業(yè)股份有限公司)，追加20 ml生理鹽水(流率5.0 ml/s)，以基底核區(qū)為中心層面行連續(xù)動(dòng)態(tài)灌注掃描，管電壓80 kV，管電流150 mAs，延遲4 s，11～34 s行動(dòng)脈期掃描，間隔2 s，35～60 s行靜脈期掃描。使用Toshiba CT perfusion灌注軟件進(jìn)行后處理，人工勾畫選取ROI，獲取腦血容量(cerebral blood volume, CBV)、腦血流量(cerebral blood flow, CBF)和平均通過(guò)時(shí)間(mean transition time, MTT)等灌注參數(shù)及圖像。將梗死核心區(qū)定義為治療前CBV和CBF均降低區(qū)域，缺血半暗帶定義為CBF降低而CBV正常或輕度升高、兩者不匹配的區(qū)域。由2名具有5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師共同閱片，意見(jiàn)分歧時(shí)進(jìn)行討論，得到一致結(jié)果 。

1.4 血栓相關(guān)因子檢測(cè) 選取血漿同型半胱氨酸(Hcy)、血管性假血友病因子(vWF)和a顆粒膜蛋白-140(GMP-140)作為檢測(cè)指標(biāo)，空腹采靜脈血，分離血漿后進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 評(píng)價(jià)神經(jīng)功能和日常生活能力 采用NIHSS量表法評(píng)定神經(jīng)功能，以Barthel指數(shù)(Barthel index， BI)積分法評(píng)定日常生活能力[2]；分別于治療前和溶栓后7天觀察各項(xiàng)指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以χ2檢驗(yàn)比較2組患者性別。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組56例，男26例，女30例，年齡35～69歲，平均(49.6±7.2)歲；發(fā)病時(shí)間(2.35±0.36)h，其中26例<3.0 h，20例3.0～4.5 h，10例4.6～6.0 h。對(duì)照組44例，男、女各22例，年齡35～68歲，平均(49.6±8.1)歲；發(fā)病時(shí)間(2.29±0.18)h，其中22例<3.0 h，16例3.0～4.5 h，6例4.6～6.0 h。兩組患者年齡、性別和發(fā)病時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)。

2.1 CTPI評(píng)價(jià)梗死核心區(qū)灌注差異 治療前2組梗死核心區(qū)CBV、CBF和MTT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組CBV、CBF均有明顯增高(P均<0.05)、MTT值明顯降低(P<0.05)，且觀察組CBV、CBF和MTT變化程度均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表1和圖1、2。

圖1 觀察組患者，男，56歲 A.治療前左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)大面積CBF減低，患側(cè)23.62 ml/100 ml/(100 g·min)，健側(cè)54.19 ml/(100 g·min)；B.治療前左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)部分區(qū)域CBV明顯減低，患側(cè)1.80 ml/100 ml，健側(cè)3.22 ml/100 ml；C.治療前左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)MTT延長(zhǎng)，患側(cè)5.75 s，健側(cè)4.87 s；D.治療后原梗死區(qū)域CBF較前明顯升高，患側(cè)49.86 ml/(100 g·min)，健側(cè)56.21 ml/(100 g·min)；E.治療后原梗死區(qū)域CBV大部分恢復(fù)正常，患側(cè)3.06 ml/100 ml，健側(cè)3.37 ml/100 ml；F.治療后原梗死區(qū)域MTT降低，患側(cè)4.28 s，健側(cè)3.87 s

2.2 血漿血栓相關(guān)因子水平 治療前2組血漿Hcy、VWF和GMP-140水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療后2組血漿Hcy、vWF和GMP-140水平明顯降低 (P均<0.05)，且觀察組變化程度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 患者神經(jīng)功能和日常生活能力 治療前2組NIHSS和BI積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組患者NIHSS積分均明顯降低(P均<0.05)、BI積分均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組變化程度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

在急性腦梗死時(shí)間窗內(nèi)，靜脈溶栓是主要治療手段，正確使用溶栓藥物可疏通閉塞血管，恢復(fù)梗死區(qū)血流灌注，挽救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)細(xì)胞損失，降低致殘率和死亡率。目前關(guān)于最佳溶栓時(shí)間尚存在爭(zhēng)議，Meta分析[3]顯示缺血性腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓顯著提高生存率及非殘疾比例[OR=1.53,95%CI(1.26,1.86)]。國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲ECASS-Ⅲ研究[4]表明，對(duì)發(fā)病3.0～4.5 h患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，能增加3個(gè)月良好預(yù)后率(OR 1.34%,95%CI 1.02～1.76)。2018年美國(guó)急性缺血性腦卒中管理指南[2]將靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)展至4.5 h，且經(jīng)證實(shí)安全有效。但實(shí)際工作中，多數(shù)患者就診時(shí)往往已錯(cuò)過(guò)最佳溶栓時(shí)間窗，而同樣符合急性缺血性腦卒中溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者之間療效卻存在顯著差異，提示以時(shí)間窗為指導(dǎo)的溶栓干預(yù)模式存在缺陷性，亟需其他可用以評(píng)價(jià)溶栓效果的客觀指標(biāo)。

表1 CTPI評(píng)價(jià)2組梗死核心區(qū)灌注差異(±s)

表1 CTPI評(píng)價(jià)2組梗死核心區(qū)灌注差異(±s)

組別CBV(ml/100 g)CBF[ml/(100 g·min)]MTT(s)觀察組(n=56) 治療前1.74±0.6114.02±3.2213.94±3.07 治療后2.97±0.56?23.23±4.57?8.39±2.77? t值-11.6-11.911.7 P值<0.001<0.001<0.001對(duì)照組(n=44) 治療前1.76±0.5713.96±3.1114.02±3.66 治療后2.33±0.3816.11±4.2111.44±4.51 t值-5.49-2.383.4 P值<0.0010.0220.001

注：*：與對(duì)照組治療后比較，P<0.05

表2 2組血漿血栓相關(guān)因子水平對(duì)比(±s)

表2 2組血漿血栓相關(guān)因子水平對(duì)比(±s)

組別Hcy(pg/ml)VWF(ng/ml)VWF(ng/ml)觀察組(n=56) 治療前21.23±6.0951.88±7.9276.16±12.77 治療后10.57±8.58?36.05±5.75?55.11±7.89? t值8.1611.6213.31 P值<0.001<0.001<0.001對(duì)照組(n=44) 治療前20.91±7.2752.01±11.2175.98±12.93 治療后17.36±6.0939.95±6.1964.68±8.79 t值3.294.403.23 P值0.002<0.0010.0023

注：*：與對(duì)照組治療后比較，P<0.05

圖2 對(duì)照組患者，男，48歲 A.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁部分區(qū)域CBF減低，患側(cè)41.26 ml/(100 g·min)，健側(cè)56.89 ml/(100 g·min)；B.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁部分CBV明顯減低區(qū)，患側(cè)2.92 ml/100ml，健側(cè)3.64ml/100ml；C.治療前左側(cè)側(cè)腦室旁MTT稍延長(zhǎng)，患側(cè)4.89 s，健側(cè)4.53 s；D.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁CBF減低區(qū)較前無(wú)明顯變化，患側(cè)43.83 ml/(100 g·min)，健側(cè)57.31 ml/(100 g·min)；E.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁部分CBV明顯減低區(qū)較前無(wú)變化，患側(cè)2.83 ml/100 ml，健側(cè)3.66 ml/100 ml；F.治療后左側(cè)側(cè)腦室旁MTT稍延長(zhǎng)，患側(cè)4.70 s，健側(cè)4.49 s

表3 2組患者神經(jīng)功能和日常生活能力對(duì)比(±s)

表3 2組患者神經(jīng)功能和日常生活能力對(duì)比(±s)

組別NIHSS(分)BI(分)觀察組(n=56) 治療前14.04±4.0553.97±12.34 治療后2.07±0.36?65.52±13.77? t值21.84-6.01 P值<0.001<0.001對(duì)照組(n=44) 治療前13.98±3.0654.04±11.03 治療后7.58±1.0759.88±9.12 t值13.05-2.32 P值<0.0010.03

注：*：與對(duì)照組治療后比較，P<0.05

隨著CTPI的推廣應(yīng)用，有學(xué)者[5]提出以影像學(xué)指導(dǎo)的基于腦組織缺血后病理生理改變的組織時(shí)間窗來(lái)代替舊的時(shí)間窗概念，也有研究者[6]認(rèn)為有無(wú)缺血半暗帶為是否進(jìn)行溶栓的決定因素，根據(jù)不同CBF和CBV選擇適當(dāng)治療方案可能是更佳選擇。腦梗死后，半暗帶組織CBF下降，但可通過(guò)自身調(diào)節(jié)保證血流在正常范圍內(nèi)，表現(xiàn)為CBV正常或者輕度增加；而梗死區(qū)組織調(diào)節(jié)功能喪失，CBF和CBV同時(shí)下降[7]。CTPI通過(guò)分析時(shí)間-密度曲線判斷梗死區(qū)域腦組織的灌注狀態(tài)，可顯示缺血半暗帶，反映腦缺血組織的病理生理學(xué)改變，從而有效指導(dǎo)溶栓治療[8]。本研究中，觀察組溶栓后梗死核心區(qū)和缺血半暗帶區(qū)血流灌注明顯增加，各項(xiàng)臨床指標(biāo)的改善均優(yōu)于對(duì)照組，也證實(shí)了上述研究結(jié)果。

CTPI顯示腦組織缺血半暗帶能夠拓寬溶栓治療時(shí)間窗[9]。本研究結(jié)果表明，靜脈溶栓治療發(fā)病后4.5～6.0 h急性腦梗死患者，可獲得積極療效。有研究[10]發(fā)現(xiàn)CTPI存在半暗帶的急性腦梗死患者，即使在出現(xiàn)癥狀8 h后接受溶栓治療仍可獲益，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。鄒梅等[11]以CTPI是否存在缺血半暗帶篩選溶栓適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)，治療后14天臨床治愈率明顯高于未溶栓組，認(rèn)為CTPI對(duì)選擇不明發(fā)病時(shí)間急性腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療有一定指導(dǎo)意義。張志國(guó)等[12]發(fā)現(xiàn)，對(duì)超時(shí)間窗(>4.5 h)存在缺血半暗帶的急性缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓治療，同樣能夠明顯改善神經(jīng)功能，與<4.5 h患者無(wú)顯著差異，且明顯優(yōu)于無(wú)缺血半暗帶患者，認(rèn)為CTPI對(duì)超時(shí)間窗急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療有重要指導(dǎo)意義。畢敏等[13]對(duì)CTPI存在缺血半暗帶的發(fā)病6～9 h急性腦梗死患者進(jìn)行前瞻性治療，發(fā)現(xiàn)rt-PA溶栓效果優(yōu)于常規(guī)抗血小板等，治療超時(shí)間窗急性腦梗死安全、有效。

本研究選取發(fā)病<6.0 h、在治療時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，對(duì)于此類患者，CTPI存在缺血半暗帶提示可自rt-PA溶栓治療獲益。既往研究[9,14]根據(jù)CTPI缺血半暗帶存在情況，將靜脈溶栓治療時(shí)間窗延長(zhǎng)至9 h，認(rèn)為是安全有效的；但對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)間的急性缺血性腦卒中患者，溶栓治療的有效性和安全性仍缺乏大樣本研究證據(jù)。本研究中rt-PA溶栓治療后24 h及7天，患者CTPI指標(biāo)和臨床指標(biāo)均有改善，但缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的療效評(píng)估，需大樣本長(zhǎng)期隨訪觀察。既往研究[9，12,14]表明，治療后30、90天，術(shù)前存在缺血半暗帶患者神經(jīng)功能評(píng)分優(yōu)于無(wú)缺血半暗帶者。因此，根據(jù)CTPI有無(wú)缺血半暗帶選擇是否進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療可能更適應(yīng)臨床需求，對(duì)治療急性腦梗塞有重要價(jià)值。