高頻超聲肝實質紋理特征定量評價肝硬化患者肝功能

宋家琳，劉 翔，章建全，劉士遠，王碩鴻，付 靜，趙佳琦，刁宗平，盛建國

(1.中國人民解放軍海軍軍醫大學附屬長征醫院超聲科，3.影像科，上海 200003；2.上海工程技術大學電子電氣工程學院，上海 201620；4.哈佛大學分子與細胞生物學系及腦科學研究中心，美國 劍橋 02138)

約20%～30%慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)患者將發展為肝硬化或肝癌，而肝病初期多無明顯癥狀，延誤診斷及治療。隨著人工智能理論日益成熟，計算機輔助診斷技術在醫學領域的應用逐漸廣泛，尤其是影像學領域[1-5]。2015年WHO發布的《慢性乙型肝炎病毒感染預防、護理和治療指南》[6]中特別強調，推薦使用簡單的非侵入性診斷檢測法評估肝病的發展階段和治療的恰當性。本研究將計算機輔助診斷技術與高頻超聲圖像相結合，探討紋理特征參數定量評價乙肝肝硬化患者肝功能的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年5月—2018年10月95例于中國人民解放軍海軍軍醫大學附屬長征醫院就診的乙肝肝硬化患者，男63例，女32例，年齡23～77歲，平均(53.6±11.3)歲；參照Child-Pugh改良分級計分標準對其進行肝功能評分，A級為5～6分，B級為7～9分，C級為10～15分；肝功能A級組37例，年齡28～71歲，平均(47.2±11.0)歲；B級組33例，年齡23～68歲，平均(49.5±12.6)歲；C級組25例，年齡31～77歲，平均(56.1±13.8)歲；均未接受過抗纖維化治療，并除外合并脂肪肝、酒精性肝病、血吸蟲肝病等其他器質性慢性肝病。隨機選擇經體檢、實驗室檢查、超聲或其他影像學檢查無肝臟疾病的健康志愿者21名作為對照組，男16名，女5名，年齡22～76歲，平均(51.1±12.6)歲。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8超聲診斷儀，11L線陣探頭，探頭頻率4～10 MHz。囑受檢者平臥或左側臥，于劍突下、右側肋間掃查肝臟，調整圖像深度及增益，盡可能清晰顯示肝包膜及淺表肝實質，分別存儲肝右葉及左葉二維超聲圖像，每個部位至少存儲3張清晰圖像，用提取和分析于紋理特征參數。

1.3 肝實質紋理分析及特征參數提取(圖1)

1.3.1 肝實質紋理分析 采用Xie等[7]方法定位肝實質區域圖像中的缺陷(肝硬化時，肝實質紋理表現為不隨機、不規則，將此類區域視為肝實質紋理圖像中的“缺陷”)。具體方法如下：①學習紋理基元，使用高斯混合模型(gaussian mixture modeling, GMM)建立紋理基元，用均值μ和協方差矩陣∑表征每個紋理基元ζk。首先對訓練集中的肝實質區域圖像構建高斯金字塔，在其不同層提取圖像塊，以獲得不同尺度的訓練圖像，選取15×15像素的圖像塊，高斯核尺寸3×3像素，標準差0.5，金字塔共4層，每層12個紋理基元；而后將15×15像素的圖像塊展開為1×255像素的行向量，對其進行主成分分析(principal components analysis, PCA)降維處理，將每個樣本圖像塊處理為1×8像素的行向量，再基于訓練集使用期望最大化(expectation maximization, EM)算法學習紋理基元，即求解如下最優化問題：

(1)

圖1 肝實質紋理分析及特征參數提取方法流程圖

(2)

再對似然度進行k-means聚類，將金字塔每層的紋理基元聚成r個類，每個類又由其均值ur和標準差σr來表征。找到似然度均值最大的類m，用下式定義該上界(取ζ=5)。若某一樣本圖像似然度大于該上界，說明該圖像可能來自于有缺陷的組織(即肝硬化組織)。

(3)

③定位肝實質缺陷，完成步驟①和②后，測試待診斷圖像。對每張測試圖像定位包膜線后，取包膜線下方肝實質區域圖像，用與①中相同的參數構建金字塔，并從金字塔的每層的每個像素處提取與訓練樣本相同尺寸的15×15像素的圖像塊，用公式(2)計算似然度νi(i表示金字塔第i層)，然后與步驟②得到的上界比較，計算缺陷值，如下式：

(4)

若似然度ν小于上界，則該圖像塊來自于正常組織，缺陷值Di為0；若似然度νi大于上界，則保留缺陷值。最后，考慮同一個像素不同尺度下的缺陷值Di，得到肝實質圖像中每個像素最終判定的缺陷值，如下式，該值越大，說明該像素所處位置的圖像紊亂程度越嚴重。

(5)

1.3.2 肝實質紋理特征參數提取 以上述方法對肝實質圖像分析，獲得肝實質區域的缺陷圖D(圖2)。D中像素值反映該像素位于病變組織部位的概率。基于缺陷圖，使用檢測以下3項指標量化肝硬化的病變程度：①缺陷圖單位面積的局部最大值χ(D)，即缺陷圖D單位面積的局部極大值，計算方法為缺陷圖D的局部極大值除以缺陷圖D的面積。單位面積的局部極大值越大，說明肝硬化病變部位越多。②缺陷圖的均值mean(D)：即缺陷圖D所有像素的平均值，平均值越大，說明病變部位越多，紊亂程度越嚴重。③缺陷圖的熵ε(D)：即缺陷圖D的像素值矩陣的熵值，該值反映圖像灰度分布的空間特征(即紊亂程度)，熵值越大，說明缺陷圖像越紊亂。理論上講，χ(D)、mean(D)和ε(D)越大，肝硬化病變部位越多，聲像圖的紊亂程度越嚴重。

2 結果

4組間年齡(F=0.361，P=0.781)、性別(χ2=0.081，P=0.994)差異均無統計學意義，χ(D)、mean(D)和ε(D)差異均有統計學意義(P均<0.001)。A級組、B級組、C級組χ(D)、mean(D)均大于正常組，A級組、B級組ε(D)均大于正常組；B級組mean(D)、ε(D)大于A級組，ε(D)大于C級組；組間差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

圖2 不同肝功能分級肝硬化患者的二維高頻聲像圖及相應肝實質區域的缺陷圖 A、B.分別為正常對照者的肝實質二維高頻聲像圖和缺陷圖； C、D.分別為肝功能A級患者的肝實質二維高頻聲像圖和缺陷圖； E、F.分別為肝功能B級患者的肝實質二維高頻聲像圖和缺陷圖； G、H. 分別為肝功能C級患者的肝實質二維高頻聲像圖和缺陷圖

表1 各組肝實質紋理特征參數比較

注：*：與正常組比較，P<0.05；#：與A級組比較，P<0.05；△：與C級組比較，P<0.05

3 討論

所有自然圖像均由微觀世界中的不同圖像基元組成，當某種基元規律性或隨機性重復出現時，就形成了圖像的紋理結構。紋理特征是理解圖像的重要信息源。醫學圖像中也包含紋理特征，且具有規律性、周期性和不變性[8]。超聲聲像圖的基元由組織內眾多不可分辨的微小散射體構成，超聲波在人體內傳播時，遇到小于波長的細微組織會發生散射，散射波之間相互干擾，導致回波幅度波動，形成許多顆粒狀結構，其按照一定的規律或周期排列，進而形成超聲聲像圖的紋理[9]；當這種規律性消失或周期不再重復出現時，圖像紋理結構會發生改變。人眼的分辨力在紋理灰度等級及空間分布方面有明顯局限性。計算機紋理分析技術可提供更加豐富、細微的信息，為聲像圖紋理的量化分析帶來了希望。

迄今已有很多學者[10-11]利用計算機技術致力于研究肝硬化、肝纖維化紋理，抽取紋理特征的主要方法為灰度共生矩陣、小波變換及局部二值模式(local binary pattern， LBP)等；但計算機技術本身存在局限性，如人工選取ROI主觀性較強，所提取的部分特征不能很好地反映臨床實際，分類效果提高不顯著等，尚未在臨床普及推廣。隨著人工智能的快速發展，機器學習逐漸得到應用，其為人工智能的核心，是涉及概率論、統計學、逼近論、算法復雜度理論等多學科的交叉學科，通過研究計算機如何模擬或實現人類的學習行為而獲取新的知識或技能，重新組織已有知識結構并不斷改善自身性能。本研究采用機器學習方法，通過學習表征正常肝實質超聲聲像圖一系列紋理基元后，計算待測試的樣本圖像中每個像素所在的區域屬于正常肝實質圖像的概率，如概率過小，即認為該區域屬于病變組織。為避開超聲聲像圖中肝臟大血管的影響，單純分析肝實質回聲，并提高分辨率，本研究使用高頻探頭掃查肝臟并存儲圖像，分析圖像中所有肝實質紋理，不再提取ROI，以盡可能避免人工選取的主觀性，實現客觀分析。

本研究中提取的表示圖像紋理特征的3個參數χ(D)、mean(D)和ε(D)能夠反映圖像的紊亂程度。正常組、A級組和B級組中，除A級組與B級組數χ(D)差異無統計學意義外，其他2個參數3組間兩兩比較差異均有統計學意義，說其可提示肝硬化患者早期肝功能不全，根據mean(D)和ε(D)可以進行分級別診斷，但其敏感度和特異度有待進一步觀察。理論上講，參數數值越大，圖像紊亂程度越高，肝硬化程度越嚴重，患者肝功能越差，但實際結果卻并非如此。本研究發現，隨著肝功能級別程度增加，3個參數呈現出先逐漸增大、而后減小的趨勢，C級組的數值雖較正常組增大χ(D)、mean(D)，但均較B級組數值小。究其原因，可能為重度肝功能不全時，肝臟體積不同程度縮小，超聲波對距離縮小的異常像素點難以分辨。由此可見，肝硬化時肝實質超聲聲像圖的紊亂程度與患者肝功能狀態并不完全一致，提取的紋理參數能夠實現對肝功能A級、B級患者的定量評估，但對于肝功能C級患者僅依靠肝實質一個方面的參數顯然是不夠的，還需結合肝包膜、肝內血管走行、腹腔積液等特征來綜合評估。

既往有研究[12-13]提取肝包膜的幾何特征，即連續性和平滑性，可較準確地診斷不同程度肝硬化。通過動物實驗，將可進一步觀察肝實質紋理特征參數評估不同程度肝硬化的可行性。Wang等[14]初步整合肝包膜幾何特征與肝實質紋理特征，通過嘗試不同分類器，篩選出非侵入性評估肝硬化的量化參數；Sugimoto等[15]則基于CEUS微血管成像評價肝內血管分支形態變化對肝纖維化分期的影響，并提出3個與門靜脈形態改變有關的特征，雖然達到90%置信度，但僅基于臨床醫生主觀指導，且樣本小。通過機器學習研究肝硬化患者肝內血管的拓撲結構將是今后的方向和重點。