劉鳳斌辨治肝硬化用藥規律探討

劉洪，侯政昆，楊偉欽，黃遠程（指導：劉鳳斌）

（1.廣東藥科大學附屬第一醫院，廣東廣州 510062；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405）

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟而引起的慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段，是在肝細胞廣泛壞死基礎上產生肝臟纖維組織彌漫性增生，并形成再生結節和假小葉，導致肝小葉正常結構和血液供應遭到破壞，晚期可出現肝功能衰竭、門靜脈高壓和腹水等多種并發癥，死亡率高[1]。肝硬化可歸屬于祖國醫學“黃疸”、“瘤積”、“臌脹”等疾病范疇，病在氣血、肝郁血瘀是其源，脾胃氣虛、升降無權是其本，治當權衡虛實[2]。

近年來，基于中醫傳承輔助平臺[3]進行數據挖掘的相關研究均突顯了肝硬化病機主要為肝脾失調，治法以疏肝健脾、活血化瘀等為主[4]。然治法治則雖基本一致，卻各有側重，且用藥規律又各有不同，如安徽王任之教授喜用仙鶴草、女貞子、丹參、五靈脂、青黛，常苦寒藥與辛溫藥并重，佐之以甘緩，以入肝經藥為主，兼顧脾胃的功能，肺腎同調[5]；山東尹常健教授喜用肉豆蔻、雞內金等，多以健脾化濕、活血利濕、軟堅散結立法，重視顧護胃氣，提出健脾磨積之法，注重階段性用藥[6]；湖北沈忠源教授常用郁金、枳殼、烏賊骨、白術、黃連、丹參、半邊蓮、茵陳蒿、瓜蔞仁、雞內金等，以清熱解毒、益氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀藥物為主，藥性多為寒、微寒、溫、平，治療重在“平調陰陽，以平為期”，“解毒祛瘀、理肝健脾”[7]。因此，探索各醫家治療肝硬化組方用藥規律，深入研究其學術思想，可豐富現代中醫藥學，推動中醫藥學術發展，提高中醫臨床服務[8，9]。劉鳳斌教授為廣州中醫藥大學博士研究生導師和博士后導師，國醫大師鄧鐵濤教授學術傳承人，廣東省名中醫，擅治脾胃病，對治療肝硬化亦有獨特用藥思路。以下采用數據挖掘的方法探討劉鳳斌教授治療肝硬化的組方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 通過廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診處方系統，收集劉鳳斌教授在2013～2016年期間西醫診斷為“肝硬化”或“肝硬化腹水”，中醫診斷為“臌脹”或“黃疸”的患者的處方，篩選中藥處方。納入分析的病案的中醫診斷參照《中醫內科學》中的“臌脹”、“黃疸”；西醫診斷參照《肝硬化中西醫結合診療共識》[10]中“肝硬化”和《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見（2017）》[11]中“肝硬化腹水”。

1.2 數據處理 將處方中的中藥名按2010年版《中華人民共和國藥典》規范后錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”軟件（簡稱“輔助平臺”，由中國中醫科學院中藥研究所提供），同藥不同炮制方法、同藥不同部位，按不同藥物錄入。將證型、中藥名等資料錄入后，由雙人負責數據的審核，確保數據的準確性。在“西醫疾病”中輸入“肝硬化”，提取全部處方。

1.3 統計分析 采用輔助平臺中“方劑分析→頻次統計”功能統計肝硬化的處方中所有藥物的出現頻次并導出。對“方劑分析→組方規律”功能模塊設置“支持度個數”（表示A、B藥物同時出現的次數）為49，“置信度”（A藥出現時B出現的概率）設為0.9，得到藥物的關聯規則，按藥物組合出現頻次降序排序，并分析藥性規律。采用“方劑分析→新方分析”功能（核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類），設置“相關度=12、懲罰度=2”，點擊“提取組合”，獲得新組方（基本算法是無監督的熵層次的聚類），并可實現網絡可視化展示。提取統計所有中藥的四氣、五味及歸經的頻率，進行性味歸經分析；提取統計所有證候的頻率，進行證候分布分析。

2 結果

2.1 中藥頻次分析 共收集到劉鳳斌教授在2013～2016年期間辨治肝硬化相關處方90首，涉及中藥共84味，其中有10味中藥使用比例高于50%，依次為白術、雞內金、赤芍、當歸、甘草、五指毛桃、丹參、太子參、黃芪、茯苓，結果見表1。

2.2 組方規律分析 方劑分析結果中的藥物組合出現頻次按照降序排列后如表2所示，排列前3位分別是“雞內金，白術”、“雞內金，赤芍，白術”、“雞內金，赤芍”。組方關聯性分析結果（表3）及核心藥物關聯規則網狀圖（圖1）均提示，頻次居前10位的核心藥物為白術、雞內金、赤芍、當歸、甘草、五指毛桃、丹參、太子參、黃芪、茯苓。

2.3 新方組成 共得到11首新方組合。各新方組成為：方（1）為豬苓、土鱉蟲、太子參、黨參；方（2）為蒲公英、苦參、荔枝核、三棱；方（3）為茯苓、麥芽、牡丹皮、蒲公英、紫蘇梗；方（4）為苦參、澤蘭、茜草、土鱉蟲、荔枝核；方（5）為甘草、紫蘇梗、山楂、炙甘草、何首烏藤、百合；方（6）為枳殼、浙貝母、麥芽、五指毛桃、木香；方（7）為浙貝母、黃芩、白芍、當歸、木香、海螵蛸、代赭石；方（8）為浙貝母、白芍、丹參、赤芍、木香、海螵蛸、代赭石；方（9）為黃芩、當歸、柴胡、代赭石、五指毛桃；方（10）為太子參、木香、海螵蛸、五指毛桃、赤芍；方（11）為枳殼、黃芩、柴胡、代赭石、雞內金、五指毛桃。

表1 84味治療肝硬化用藥頻次統計Table 1 Distribution of the frequency of 84 herbs for hepatic cirrhosis n（p/%）

表2 治療肝硬化常用藥物組合（支持度≥49，置信度≥0.9）Table 2 Herbal combinations for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 0.9） n

表3 治療肝硬化藥物組方關聯性分析規則（支持度≥49，置信度≥1）Table 3 Herbal combination association rules for hepatic fibrosis（support≥ 49，confidence ≥ 1） n

2.4 四氣、五味和歸經分析 對所用中藥的四氣、五味及歸經進行提取分析，結果顯示：四氣中平性（402次）出現頻率最高，其次是溫（382次）、寒（360次）、涼（11次）；五味中甘味（808次）最高，其次是苦（484次）、辛（195次）、咸（50次）、澀（38次）、酸（23次）；歸經頻率依次為脾（722次）、肝（491次）、胃（461次）、肺（340次）、心（330次）、腎（208次）、小腸（148次）、膀胱（121次）、大腸（89次）、心包（57次）、膽（57次）、三焦（12次）。

圖1 治療肝硬化核心藥物關聯性網絡和新方分析關聯網絡Figure 1 Illustration of core herbs and new candidate recipes for hepatic cirrhosis by network

2.5 證候分析 對所有證候進行提取分析，可知肝郁脾虛（38次）出現頻率最高，其次是肝脾血瘀（21次）、肝脾濕熱（10次）、肝脾兩虛（6次）、肝腎不足（6次）、肝膽濕熱（3次）、肝腎陰虛（2次）、氣陰不足（2次）、脾腎不足（2次）。

3 討論

3.1 辨證分析 肝硬化臨床表現多歸屬于中醫“臌脹”范疇，病位以肝為主，病機均圍繞肝郁血瘀、脾胃失運，故治療以健脾、疏肝化瘀為主。劉鳳斌教授從“三因制宜”出發，結合領南地域濕熱之氣較盛，易侵襲人體，致脾虛、濕熱內蘊[12]的特點，認為肝硬化臨床辨證多以肝郁脾虛為多見，其次是肝脾血瘀、肝脾濕熱。

3.2 主藥分析 頻數分析結果顯示，頻次居前10的中藥為白術、雞內金、赤芍、當歸、甘草、丹參、五指毛桃、茯苓、黃芪、太子參。根據“治肝之病，當先實脾”、“脾胃為氣血生化之源”，及患者臨床表現多伴營養不良、低蛋白血癥，劉鳳斌教授提出肝硬化患者治療需特別重視健運脾胃。現代藥理研究也表明重用白術可實脾運脾理脾，促進胃腸蠕動，故可利腰臍之氣以治療氣臌；又可利水消腫，通利水道，故能利腰臍之水以治水臌；還可軟堅散結，活血化癖，故又能利腰臍之血以治血臌[13]。故白術作為主藥之首，與太子參、茯苓、甘草合用取四君子湯之義，為補脾之基礎；佐以甘溫之黃芪、五指毛桃，使脾臟恢復生理功能“生氣血、主運化”，扶正為關鍵。

肝硬化病機多見氣滯、水瘀互結。雞內金消食健胃、化堅消石，調理脾胃，使肝氣得疏，具有利膽退黃、保肝解毒等作用。劉鳳斌教授采用雞內金疏肝，結合赤芍、當歸、丹參養血柔肝、活血祛瘀，以恢復“肝主疏泄、藏血和體陰用陽”的功能；其中當歸甘辛溫，赤芍苦微寒，丹參甘微寒，均入心肝二經，三者合用可扶正并瀉實，且當歸可降低門靜脈高壓[14，15]。

以上10味藥物以性平之四君子、雞內金，加微寒（丹參、赤芍）、微溫（當歸、黃芪、五指毛桃）藥物，主歸肝脾兩經，以平和之藥通達臟腑，共奏健脾疏肝、活血化瘀之功效，為治療肝硬化處方之基礎。結合本課題組前期分析的劉鳳斌教授治療慢性萎縮性胃炎、胃食管反流病的用藥規律，發現治療以上3病均以太子參、茯苓、白術、甘草（四君子湯組合）益氣健脾[16]。然三者病位、病機有所不同，其配伍的基礎藥物又有所不同。慢性萎縮性胃炎、胃食管反流病以烏貝散清熱制酸，以枳殼破氣化痰，而肝硬化偏重于赤芍、當歸、丹參活血化瘀，提示劉鳳斌教授辨病辨證相結合的選藥組方思路。

3.3 臨癥加減變化 劉鳳斌教授在上述10味主藥中，針對兼見下肢水腫，證屬肝脾兩虛者，配伍豬苓、土鱉蟲、太子參、黨參以健脾行水通絡；針對脅痛以刺痛為主，證屬肝脾血瘀者，配伍蒲公英、苦參、荔枝核、三棱以清熱利濕、破氣消癥；針對納差明顯，證屬肝脾濕熱者，配伍茯苓、麥芽、牡丹皮、蒲公英、紫蘇梗以清化胃腸濕熱、醒脾消積；針對氣滯血瘀疼痛較甚者，配伍苦參、澤蘭、茜草、土鱉蟲、荔枝核以清熱化濕、行氣活血通絡。結合臨床癥狀隨癥加減，體現了劉鳳斌教授臨床治療肝硬化在健脾疏肝、活血化瘀的治法基礎上，辨病與辨證結合，不局限于主方主藥，善于變通的用藥特色。

綜上，劉鳳斌教授治療肝硬化時以恢復肝脾兩臟生理功能為要。采用疏肝調肝、養肝柔肝之品如雞內金、赤芍、當歸、丹參等，恢復“肝主疏泄”、“肝藏血”生理特性；再依據治未病思想，“見肝之病，當先實脾”，以四君子加黃芪、五指毛桃健脾益氣，防治臟腑傳變之苦；另佐以破氣、利水、通絡、清熱利濕等，新方組合體現隨癥加減思維。劉鳳斌教授在治療用藥上結合現代藥理研究成果，西為中用，根據患者證候變化，辨病辨證用藥，臨床收到確切療效。