糖化血紅蛋白指數與2型糖尿病周圍神經病變的相關性研究*

盛忠奇，張真穩

（揚州大學附屬蘇北人民醫院 內分泌科，江蘇 揚州 225001）

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）最常見的慢性并發癥之一，早期診斷并干預顯得尤為重要。有研究表明，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）存在個體差異，這種個體差異可能導致其對DM 患者的病情評估帶來不可避免的誤 差[1]。糖化血紅蛋白指數（glycosylated hemoglobin index,HGI）可量化不同個體間的HbA1c 差異。本研究通過對HGI 與DPN 發病的相關性進行研究，旨在為臨床預測DM 并發癥提供新的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年12月在揚州大學臨床醫學院內分泌科住院的726例2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者作為研究對象。所有研究對象符合1999年世界衛生組織DM 診斷標準[2]：有DM 癥狀且隨機血糖≥11.1 mmol/L，或者空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）≥7.0 mmol/L 或 者2 h血糖（2 hours plasma glucose,2 hPG）≥11.1 mmol/L。 納入標準：①有明確DM 病史；②診斷DM 時或之后出現神經病變；③臨床癥狀或體征與DPN 的表現相符；④感覺閾值測定及神經傳導速度測定共5 項檢查中有≥2 項異常；⑤無其他病變。排除標準：①1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）；②合并DM 急性并發癥；③合并有各類急性或慢性感染；④合并神經系統病變，如腦梗死、腦出血；⑤其他原因引起的周圍神經病變，如酒精中毒、椎間盤突出等。HGI 計算方法：隨機選取入組中的285例患者，根據其FPG 與HbA1c 做回歸分析，回歸方程：預測HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，HGI= 實 測HbA1c-預測HbA1c。采用三分位法，將剩余441例患者根據HGI 水平，以-0.5812 和0.8832 作為臨界值，分為低HGI 組（L-HGI）、中HGI 組（M-HGI）及高HGI 組（H-HGI），每組147例。

1.2 方法

收集441例住院T2DM 患者性別、年齡、身高、體重、體重指數（body mass index,BMI）、DM 病程、DM 治療方案、煙酒史、收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）結果。所有患者空腹8 ～10 h 抽取清晨靜脈血，采用AU2700 型自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）測定血漿FPG、白細胞計數（white blood cell count,WBC）、紅細胞壓積（Hematocrit,HCT）、血紅蛋白（Haemoglobin,HGB）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-densiy lipoprotein cholesterol,HDL-C）、 低密度脂蛋白膽固醇（low-densiy lipoprotein cholesterol,LDL-C）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及血尿酸（serum uric acid,SUA）。采用糖化血紅蛋白儀（美國Bia-rad 公司）測定HbA1c，留取晨尿測定尿微量白蛋白（urine microalbumin,UMA）。所有患者采用CXP Cytometer（日本光電工業株式會社）完善神經傳導速度測定。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或中位數[M（P25，P75）]表示，比較用單因素方差分析或秩和檢驗（H檢驗）；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FPG 與HbA1c 的相關性分析

對入組726例患者做FPG 與HbA1c 的線性分析，結果顯示FPG 與HbA1c 呈正相關（r=0.641，P=0.000）。隨機選取285例患者，建立回歸方程：預 測HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，R2=0.5348。 見 圖1。

圖1 FPG 與HbA1c 的線性回歸方程

2.2 3 組患者一般資料及生物化學指標比較

3組患者性別、病程、2 hPG、TG、LDL-C、HDL-C、WBC、HCT、HGB、Scr、BUN、UMA 及腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而年齡、BMI、SBP、DBP、平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）、FPG、HbA1c、空腹C肽、TC 及SUA 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。L-HGI、M-HGI及H-HGI 組T2DM 患者DPN 患病率分別為73.5%、79.6%及85.0%。3 組患者DPN 患病率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。高HGI 組T2DM 患者發生DPN 的 風 險 是 低HGI 組 的1.773 倍[=1.773（95 CI%：1.108，2.836）]。見表1。

2.3 DPN 與相關因素的Logistic 回歸分析

采用Logistic 回歸分析評估年齡、DM 病程、HGI對T2DM 患者DPN 發病風險的影響，該模型能夠正確分類79.4%研究對象。年齡、糖尿病病程及HGI 是DPN 發生的危險因素（P＜0.05）。見表2。

表1 3 組患者一般資料及生物化學指標比較 （n =147）

表2 DPN 影響因素的Logistic 回歸分析參數

3 討論

血糖控制與DM 慢性并發癥的關系密切相關。研究顯示，FPG、HbA1c 可作為預測DM 慢性并發癥的指標，DPN 是DM 最常見的慢性并發癥之一，隨著病程的延長，其患病率≥50%[3]。DPN 治療手段主要包括嚴格控制高血糖、保持血糖穩定及疼痛管理，晚期治療總體療效不佳。因而早期診斷并干預顯得尤為重要[4]。HbA1c 是DPN 的獨立危險因素，但HbA1c 的應用也有其局限性。HbA1c 是人體血液中HGB 殘基與葡萄糖經過不可逆非酶促反應結合而成，臨床一些影響人體HGB 疾病狀態，如失血、血紅蛋白病、尿毒癥及血色病等都可導致HbA1c 在DM 病情評估中的應用受限；此外，部分患者在排除上述疾病后，仍可表現出實際測得的HbA1c 與其預測的水平不一致的現象，進一步研究顯示，這種差異在DM 患者與非DM 個體中都有存在，且與FPG 水平無關。年齡增長[5]及妊娠因素[6]參與HbA1c 生理性的變異。除此以外，地區及種族因素也是導致HbA1c 發生個體差異的原因。LEONG 等[1]提出基因遺傳與種族差異導致的HbA1c 比率和紅細胞壽命差異，可能參與這一現象的形成。個體間差異導致HbA1c 對DM 慢性并發癥預測的準確性。早在2002年，HEMPE[7]與其團隊首次提出HGI 的概念用以量化評估不同個體的HbA1c 差異。他們對128例T1DM 患者的平均血糖與HbA1c 相關性研究中，發現29%患者其HbA1c 與預測HbA1c 水平比較有差異。對控制DM 心血管行動研究中的10 251例DM 患者的數據進行HGI 低中高分組并做統計分析[2]，結果可見強化治療（HbA1c＜6%）只在低、中HGI 組患者中得到獲益，強化治療給高HGI 組帶來更高的全因死亡率。

本研究發現，低HGI 組患者相較其他兩組患者表現出低齡化、胰島功能相對更好的趨勢。一項針對TIDM 及T2DM 患者DPN 危險因素的研究中顯示，年齡、病程均與DPN 的發生風險相關[8]，這提示老年、長病程DM 患者，其DPN 的發生風險增加；而這類患者往往合并有下肢動脈粥樣硬化等疾病，其DM 足、截肢的風險又增加，這值得筆者在臨床工作中對其多加關注。van STEEN 等[9]的研究發現，HGI 每增加一個標準量，微血管并發癥的風險將增加14%。而本次研究中顯示，HGI 與DPN 的風險呈正相關，HGI 每增加一個標準量，DPN 的發病風險增加25.9%。DPN 的發現機制目前尚未完全闡明，其是由多種因素共同作用的結果。晚期糖基化終末產物（advanced glycationg end products,AGEs）沉積于神經組織，破壞神經結構、影響神經細胞正常功能促進了DPN 的發生、發展[10]。PARK 等[11]在DPN 患者的皮膚活檢中發現AGEs 及其受體的異常增多。FELIPE 等[12]研究發現，通過皮膚內熒光（skin intrinsic fluorescence,SIF）標記可反映組織內AGEs 的濃度水平，而SIF 濃度的升高與高HGI 有關。這提示高HGI 水平的患者，組織內AGEs濃度可能高于其他人群，這可能是高HGI 組DPN 患病率升高的原因之一。

綜上所述，因為HbA1c 的個體差異，其對DM 并發癥的預測作用存在一定的偏差。而本研究支持HGI可作為T2DM 患者預測DPN 發病風險的較好指標，與HbA1c 能相互補充。本研究也存在一定局限性，例如無法確定HGI 在預測DPN 發病風險增加中的切點值以及同一個體在HGI 水平發生改變后對DPN 的影響。下一步將對患者進行隨訪研究，進一步明確HGI 對DM 并發癥的預測作用。