紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案在晚期食管癌一線治療中的臨床探索

祁玲，汪麟，莫紅楠，張昕，王璽，黃鏡

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京 100021

中國食管癌的發病率和病死率均遠高于歐美發達國家，其中，食管癌的發病率和病死率分別居中國惡性腫瘤的第3位和第4位[1]。目前，根治性手術是臨床治療食管癌的主要手段，但部分患者在診斷時已出現遠處轉移，單純手術治療的療效不容樂觀。晚期食管癌的一線治療多采用氟尿嘧啶聯合鉑類為基礎的化療方案，治療有效率為33%～35%[2-3]；另外，其他治療方案還包括紫杉醇聯合順鉑或卡鉑。晚期食管癌患者的病情進展迅速，一般情況普遍較差，因而在提高有效率的同時，減輕化療相關不良反應已成為亟待探究的問題。目前，紫杉醇在肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤中的療效雖然已經被證實，但紫杉醇的水溶性較差，需要溶解于聚氧乙烯蓖麻油及無水乙醇中，而聚氧乙烯蓖麻油在人體內降解代謝時，會釋放組胺，引發機體的變態反應，進而出現中毒性的腎損傷、心臟毒性及神經毒性[4]。而紫杉醇脂質體是將紫杉醇包裹于磷脂、膽固醇等組成的脂質體微粒中，既避免了聚氧乙烯蓖麻油的溶解過程，同時又避免了其進入人體時引發的眾多嚴重不良反應。奈達鉑作為第2代鉑類抗腫瘤藥物，在多種實體瘤中均取得了良好的療效，同時其引發的胃腸道不良反應及腎毒性也較順鉑輕[5]。本研究選取了37例在中國醫學科學院腫瘤醫院治療的晚期食管癌患者，旨在探究一線以紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療食管癌的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2018年12月于中國醫學科學院腫瘤醫院內科行紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療的晚期食管癌患者的臨床資料。納入標準：①經病理組織學或細胞學檢查證實為食管癌；②有內鏡診斷或影像學檢查結果，根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期手冊第8版[6]判定為Ⅲ/Ⅳ期食管癌；③根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）[7]評價至少有1個可測量病灶；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分[8]≤2分。排除標準：①除食管癌外，合并其他惡性腫瘤；②臨床資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入37例晚期食管癌患者。其中，患者的年齡為46～74歲，中位年齡61歲，男性31例（83.8%），ECOG評分為0分者22例（59.5%），食管鱗狀細胞癌患者33例（89.2%），曾行手術治療12例，接受過放療9例（其中僅單純放療4例），37例患者的臨床特征詳見表1。

表1 37例晚期食管癌患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均第1天接受劑量約為150 mg/m2的紫杉醇脂質體，聯合劑量約50 mg/m2的奈達鉑治療，14天為1個周期，重復方案化療。治療有效、穩定且耐受的患者最多靜脈化療9個周期。在靜脈化療前，均以西咪替丁、地塞米松、苯海拉明進行預處理，并常規預防性使用5-羥色胺3受體拮抗劑預防惡心、嘔吐反應。所有患者在第一次使用紫杉醇脂質體輸液期間監測神志、心率、呼吸、脈搏、血壓等生命體征。

1.3 觀察指標及評價標準

每治療3個周期行增強計算機斷層掃描（CT）檢查，以評估治療效果，同時對患者的不良反應發生情況進行評價。

參照RECIST version1.1標準[7]對患者的近期療效進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）；總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。所有化療相關的不良反應均參照常見不良反應毒性分級標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[9]進行評價，分為1～4級。

1.4 隨訪

采用電話的方式對患者進行隨訪，隨訪日期截至2019年3月24日。總生存期（overall survival，OS）為開始用藥至任何原因引起的死亡時間；無進展生存時間（progress free survival，PFS）為開始用藥至疾病進展或死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計數資料以例數和率（%）表示，生存分析采用Kaplan-Merier法。

2 結果

2.1 近期療效

37例晚期食管癌患者共完成189個周期化療，其中，每例患者的化療周期為2～9個周期，中位化療周期為5個周期；紫杉醇脂質體的起始給藥劑量為115.4～161.7 mg/m2，中位起始給藥劑量為 142.9 mg/m2；奈達鉑的起始給藥劑量為30.1～58.8 mg/m2，中位起始給藥劑量為47.1 mg/m2；在治療過程中，發生紫杉醇脂質體或奈達鉑減量的患者共8例。1例患者因經濟原因在治療的最后2個周期將紫杉醇脂質體換為紫杉醇。37例進行療效評估的患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR為43.2%（16/37），DCR為70.3%（26/37）。在療效評估PR和SD的患者中，有9例患者在化療后繼續接受了局部治療，其中1例患者接受手術治療，1例患者接受射頻消融治療，其余7例患者均接受放療。

2.2 不良反應發生情況

37例晚期食管癌患者均可評估不良反應，血液學不良反應主要包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等；白細胞減少的總發生率最高，為64.9%，其中3～4級白細胞減少的發生率為18.9%（7/37）；中性粒細胞減少的總發生率次之，為40.5%，其中3～4級中性粒細胞減少的發生率為24.3%（9/37），所有血液學不良反應均在應用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治療后恢復正常。非血液學不良反應主要包括惡心、厭食、轉氨酶升高等，且多為1～2級不良反應，所有患者均未出現嚴重的肝腎功能不全、周圍神經毒性及過敏反應，無治療相關性死亡。（表2）

表2 紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療晚期食管癌的不良反應發生情況[n（%）]

2.3 生存分析

截至隨訪結束，37例晚期食管癌患者的隨訪率為100%（37/37），中位隨訪時間為17.1個月（95%CI：8.5～25.7）；所有患者均可進行生存分析，其中22例患者因腫瘤進展死亡，15例患者仍生存；患者的中位OS為11.3個月（95%CI：9.3～13.3）（圖1），中位PFS為3.5個月（95%CI：1.1～6.0）（圖2）。

圖1 37例晚期食管癌患者的總生存曲線

圖2 37例晚期食管癌患者的無進展生存曲線

3 討論

食管癌是中國常見的消化系統腫瘤，目前美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的5-氟尿嘧啶聯合順鉑方案是治療晚期食管癌的基礎化療方案，其治療有效率為27%～30%[10-12]。本研究報道了紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療晚期食管癌的療效及安全性，結果顯示37例晚期食管癌患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR達43.2%，DCR達70.3%。

既往研究報道，80 mg/m2紫杉醇單藥單周重復給藥方案治療晚期食管癌的有效率僅為12%[13]，而250 mg/m2紫杉醇單藥三周重復方案治療食管癌的有效率為32%[14]。在對紫杉醇、順鉑雙藥聯合方案治療食管癌的探索中發現，紫杉醇90 mg/m2聯合順鉑50 mg/m2雙周重復給藥的有效率可達40%[15]；當增加藥物劑量后，紫杉醇150 mg/m2聯合順鉑50 mg/m2雙周重復給藥的有效率可提高至56.5%[16]；但研究發現，在藥物劑量增加的同時，3～4級中性粒細胞減少的發生率也增高50.9%，另外，患者發生感染的風險也隨之升高；在神經毒性方面，上述兩項研究中，1～4級神經毒性的發生率高達21%～35%。目前，已有研究表明，紫杉醇175 mg/m2聯合奈達鉑80 mg/m2三周重復給藥方案治療食管癌的有效率為41.7%～46.1%，患者的中位PFS為6.1～7.1個月；但在不良反應方面，3～4級不良反應的發生率為20.5%～58.3%，其中主要包括骨髓抑制和消化系統不良反應，另外神經毒性的發生率為25.6%～47.9%[17-19]。

與本研究藥物種類相同的紫杉醇脂質體聯合奈達鉑的三周給藥方案已有初步探索，一項入組42例晚期食管鱗狀細胞癌及食管腺癌患者的研究顯示，紫杉醇脂質體135 mg/m2聯合奈達鉑80 mg/m2三周重復給藥方案治療后，患者的治療有效率可達40.50%，中位OS為11.3個月，3～4級中性粒細胞減少的發生率為17.1%，3級血小板減少的發生率為9.8%，3～4級嘔吐的發生率為7.3%[20]。另一項入組23例晚期食管鱗狀細胞癌及食管腺癌患者的研究顯示，紫杉醇脂質體135 mg/m2聯合奈達鉑70 mg/m2三周重復給藥方案治療后，患者的治療有效率為39.1%，3例（13.0%）患者出現3～4級白細胞減少，1例（4.3%）患者出現3～4級血小板減少，而消化系統不良反應發生率為56.5%，且多為1～2級[21]。

本研究是在上述紫杉醇脂質體聯合奈達鉑三周給藥方案基礎上，調整給藥劑量，縮短用藥周期，從而期待得到更有效、更安全的給藥方案。針對紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療37例晚期轉移/復發的食管癌患者的療效進行分析，結果顯示，37例晚期食管癌患者的ORR達43.2%，DCR達70.3%，中位OS為11.3個月（95%CI：9.3～13.3），中位PFS為3.5個月（95%CI：1.1～6.0）；在有效率方面，與國內外紫杉醇類聯合鉑類治療食管癌的研究結果大致相似并稍有提高。另外，本研究結果還顯示，紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案治療后，患者的血液學不良反應主要包括白細胞減少和中性粒細胞減少，其中3～4級白細胞減少發生率為18.9%，3～4級中性粒細胞減少發生率為24.3%，但均在應用G-CSF治療后恢復正常；而非血液學不良反應主要包括惡心、厭食、轉氨酶升高等，且多為1～2級不良反應，未見紫杉醇類藥物引起的常見神經毒性、過敏反應等，鉑類藥物引起的常見嚴重消化系統不良反應也未見，多數患者在常用的對癥輔助支持下不良反應均減輕，沒有因不良反應而停藥的患者。但本研究尚存在不足之處，如本研究為回顧性分析，樣本量較少，患者的隨訪時間較短，且不能排除入組對象可能存在的混雜因素導致的偏倚。

綜上所述，紫杉醇脂質體聯合奈達鉑雙周方案一線治療晚期轉移/復發性食管癌的療效較好，不良反應耐受性好，且未見紫杉醇類藥物引起的常見神經毒性、過敏反應等不良反應，為晚期食管癌的治療方案提供了新的劑量選擇及較為安全的方案。未來在中國晚期食管癌治療方面，仍需進一步的大型隨機對照研究證實更為有效且不良反應小的治療方案，為患者提供更多的選擇。