血清CYFRA21-1和ProGRP檢測聯合18F-FDG PET/CT全身顯像對肺癌的診斷價值

秦莎娜，張飛飛

內蒙古自治區人民醫院核醫學科，呼和浩特 010010

肺癌是病死率最高的惡性腫瘤，研究表明，肺癌的臨床分期是影響預后的獨立危險因素，臨床分期為Ⅰ～Ⅳ期的肺癌患者術后5年生存率可由80%降至5%[1]。因此，早期診斷和及時治療對控制肺癌的進展非常重要。細胞和組織學病理檢查被認為是腫瘤診斷的金標準，近年來隨著生物技術和影像學技術的發展，腫瘤標志物檢測和正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）在腫瘤早期診斷中取得了一定進展[2]。細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）是臨床中肺癌診斷及病理分型的重要參考指標，對肺癌的早期診斷具有較高的特異度，但靈敏度和準確度有限[3]。PET/計算機斷層掃描（CT）通過檢測體內18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）發射的γ射線觀察代謝過程，并結合CT的優點，在肺癌早期發現及診斷中具有較高的靈敏度和準確度[4]。但18F-FDG PET/CT檢查過程中易受患者呼吸運動影響，尤其對腫瘤直徑＜5 mm的肺癌患者易出現漏診，需聯合其他診斷方式提高診斷率。因此，本研究探討血清CYFRA21-1和ProGRP檢測聯合18F-FDG PET/CT全身顯像對肺癌的診斷價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年4月至2017年9月內蒙古自治區人民醫院收治的119例肺部病變患者。納入標準：①所有患者均無其他惡性腫瘤，未經過放化療等治療；②無病理檢查及手術禁忌證。排除標準：①合并其他系統疾病的患者；②未進行18F-FDG PET/CT全身顯像檢查和血清學相關指標檢查的患者。119例患者中，男73例，女46例；年齡42～83歲，平均（65.28±12.24）歲。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 檢測及檢查方法

血清CYFRA21-1和ProGRP檢測：所有患者取空腹時靜脈血，以3500 r/min離心3 min后取血清，采用全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清CYFRA21-1和ProGRP水平。18F-FDG PET/CT全身顯像檢查：所用患者禁食6～8 h后檢測血糖水平，血糖≤8.0 mmol/L時，按 0.10～0.15 mCi/kg靜脈注射18F-FDG，之后靜臥休息60 min，排尿后行PET/CT檢查，掃描范圍從顱頂至大腿根部，胸部掃描范圍從鎖骨上區至腎上腺區，并依次采集CT及PET檢查圖像，其中CT掃描參數設定為120 kV，矩陣512×512，球管旋轉速度為0.8秒/環。PET掃描采用3D采集，體部采集時間每床位3 min，頭部采集時間為每床位4 min，層厚3.75 mm，經衰減矯正，迭代重建后，重建層厚設定為4.25 mm。若血糖＞8.0 mmol/L時給予降糖治療，待血糖≤8.0 mmol/L時進行檢查。同時囑患者檢查當天勿做劇烈運動。上述檢查均由兩位具有10年以上PET/CT工作經驗的高級別醫師進行讀片并診斷。

1.3 診斷標準及判定指標

分析血清CYFRA21-1、ProGRP檢測及18FFDG PET/CT全身顯像檢查對肺癌的診斷價值。CYFRA21-1＞4.0 ng/ml和 ProGRP＞44.0 ng/ml為陽性診斷標準。18F-FDG PET/CT全身顯像檢查以最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）＞2.5為陽性診斷標準。所有患者均行病理學檢查，以病理學診斷結果為金標準，靈敏度=真陽性例數（/真陽性+假陰性）例數×100%，特異度=真陰性例數（/真陰性+假陽性）例數×100%，準確度=（真陽性+真陰性）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理學診斷結果

119例肺部病變患者中，肺癌92例，其中小細胞肺癌21例，肺腺癌30例，肺鱗狀細胞癌41例；肺部良性病變27例，其中肺結核7例，肺炎16例，肺炎性假瘤4例。

2.2 血清CYFRA21-1、ProGRP及18F-FDG PET/CT對肺癌的診斷價值

血清CYFRA21-1診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為73.91%、85.19%、76.47%；血清ProGRP診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為80.43%、88.89%、82.35%；18F-FDG PET/CT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為82.61%、74.07%、80.67%，3種方法單獨診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與3種方法單獨診斷肺癌相比，血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度均較高，分別為97.83%、96.30%、97.48%。（表1）

2.3 血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT 對不同類型肺癌的診斷價值

血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT診斷小細胞肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為47.62%（10/21）、63.38%（45/71）、59.78%（55/92）；診斷肺腺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為83.33%（25/30）、80.65%（50/62）、81.52%（75/92）；診斷肺鱗狀細胞癌的靈敏度、特異度、準確度分別為100%（41/41）、100%（51/51）、100%（92/92）。血清 CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT診斷小細胞肺癌、肺腺癌和肺鱗狀細胞癌的靈敏度、特異度、準確度比較，差異均有統計學意義（χ2=25.871、24.384、47.381，P＜0.01）。

表1 CYFRA21-1、ProGRP、18F-FDG PET/CT單獨與聯合診斷肺癌與病理診斷結果的對照

3 討論

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，采用靈敏度、特異度和準確度高的檢測方法有助于提高肺癌的早期診斷率，降低肺癌病死率并改善預后[5]。腫瘤標志物是由腫瘤組織和細胞中異常基因表達并產生的生物活性物質，這些物質在腫瘤組織中高表達，但在良性病變或正常組織中不表達或低表達[6]。CYFRA21-1是存在于肺癌、食管癌等腫瘤上皮細胞質中細胞角蛋白19的兩個片段，是一種酸性多肽，可在腫瘤細胞死亡時被蛋白酶降解釋放到血液，對肺癌尤其是非小細胞肺癌的早期診斷具有重要價值[7]。研究表明，對于不同病理類型的肺癌，血清CYFRA21-1檢測對肺鱗狀細胞癌的檢出率最高，其次是肺腺癌[8]。廖長征等[9]研究報道，血清CYFRA21-1診斷非小細胞肺癌的靈敏度和特異度分別為62.1%和92.6%。本研究結果顯示，血清CYFRA21-1診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為73.91%、85.19%、76.47%，表明其對肺癌的診斷具有較好的特異性，但其靈敏性和準確性稍差。胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）是一種與人體多種生理功能、病理過程有關的重要調節分子，分布于神經系統、呼吸道和胃腸道，隨著信號肽解離，GRP可進一步分解生成ProGRP，血清ProGRP水平升高常見于多種神經內分泌腫瘤如小細胞肺癌和類癌等[10]。研究表明，ProGRP作為肺癌的標志物，對小細胞肺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異度[11]。秦家濂和吳金燕[12]研究報道，血清ProGRP診斷小細胞肺癌的靈敏度為88.37%，特異度為93.82%，并且在肺癌術后療效觀察及復發預測中具有重要意義。本研究結果顯示，血清ProGRP診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為80.43%、88.89%、82.35%。血清CYFRA21-1、ProGRP診斷肺癌的效能不太理想。PET/CT是PET掃描儀和螺旋CT技術的完美結合，一次掃描顯像可獲得全身各方位斷層圖像，同時觀察病灶的病理生理變化及形態結構，在腫瘤早期診斷和鑒別中具有靈敏、快速等特點[13]。18FFDG是正電子顯像劑，在腫瘤細胞中吸收增強，有助于鑒別診斷良性和惡性病變[14]。但PET/CT作為影像學檢查不可避免地存在一定的局限性，如其診斷的假陽性率和假陰性率稍高，特異性較差，另外PET/CT檢測結果受醫師主觀影響，因此與腫瘤標志物聯合檢測在腫瘤診斷中受到重視[15]。蘇慧東[16]的研究報道，單純PET/CT檢查診斷肺癌的準確度為75.44%，但PET/CT聯合腫瘤標志物診斷肺癌的準確度達98.25%。高世樂等[17]研究報道，PET/CT診斷肺癌的準確度、靈敏度、特異度分別為83.84%、85.19%、77.78%，而PET/CT聯合腫瘤標志物診斷肺癌的準確度、靈敏度、特異度分別為93.94%、96.30%、83.33%，與PET/CT單獨診斷相比，聯合診斷的準確度、靈敏度和特異度明顯提高。本研究結果顯示，18F-FDG PET/CT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為82.61%、74.07%、80.67%，其靈敏度和準確度均較好，但特異度較差。而血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為97.83%、96.30%、97.48%，均高于3種單獨診斷方法，表明血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT能夠實現靈敏度和準確度的優勢互補，有利于提高診斷效率。本研究采用血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT對不同類型肺癌的診斷價值顯示，小細胞肺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為47.62%、63.38%、59.78%；診斷肺腺癌的靈敏度、特異度、準確度分別為83.33%、80.65%、81.52%；診斷肺鱗狀細胞癌的靈敏度、特異度、準確度分別為100%、100%、100%；血清CYFRA21-1、ProGRP聯合18F-FDG PET/CT診斷小細胞肺癌、肺腺癌和肺鱗狀細胞癌的靈敏度、特異度、準確度比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），表明3種方法聯合檢測對肺鱗狀細胞癌檢出率最高。

綜上所述，血清CYFRA21-1、ProGRP檢測聯合18F-FDG PET/CT檢查有利于提高肺癌的檢出率，避免單一檢測出現假陽性和假陰性，是診斷肺癌的靈敏、準確方法。血清CYFRA21-1和ProGRP檢測是一種非侵襲性方法，簡單易行，適于臨床推廣應用，但PET/CT檢查中示蹤劑會對患者產生一定的輻射作用，且PET/CT檢查費用較高，限制了其臨床應用。