腎移植術(shù)后尿路上皮腫瘤的臨床特點及診療經(jīng)驗

吳建臣，李勝文，李懷康，張 宏，宋志強(qiáng)，龐 棟

隨著我國器官移植水平的提高及免疫抑制藥物的改進(jìn)，腎移植受者的存活時間逐漸延長，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生日益受到關(guān)注，成為影響移植受者長期存活的重要因素之一[1-3]。目前，國內(nèi)腎移植術(shù)后惡性腫瘤以尿路上皮腫瘤最為常見，腫瘤發(fā)生率明顯高于普通人群，預(yù)后也不同于普通人群。為進(jìn)一步總結(jié)腎移植術(shù)后尿路上皮腫瘤的臨床特點及診治經(jīng)驗，本研究對清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院及解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心2004-07至2017-12收治的31例腎移植術(shù)后尿路上皮腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 31例中，男10例，女21例，年齡48～74歲，平均57.8歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎，腎移植術(shù)后的免疫抑制方案為CSA+MMF+Pred 11例，CSA+Aza+Pred 2例，F(xiàn)K506+MMF+Pred 17例，CSA +Pred 1例。腫瘤診斷時間為腎移植術(shù)后2～8年，平均5年。31例中，15例為輸尿管腫瘤，7例為膀胱腫瘤，3例膀胱腫瘤同時合并輸尿管腫瘤，5例腎盂腫瘤，1例為移植腎腎盂癌。臨床表現(xiàn)為肉眼血尿20例，其中伴腰痛5例，經(jīng)超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)病變11例。所有病例術(shù)前經(jīng)超聲、逆行腎盂造影、膀胱鏡及CT檢查確診。18例術(shù)前經(jīng)活檢或尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查提示為腫瘤病變。

1.2 治療方法 針對腫瘤的部位及腫瘤生物學(xué)特征采取了不同的手術(shù)方式。1例移植腎腎盂腫瘤經(jīng)軟性輸尿管鏡到達(dá)病灶處，予鈥激光腫瘤切除術(shù)。對于上尿路腫瘤的23例，行患側(cè)腹腔鏡腎、輸尿管全切及膀胱袖狀切除術(shù)，手術(shù)采用經(jīng)腰腹膜外或經(jīng)腹腔途徑兩種方法，腫瘤發(fā)生在移植腎同側(cè)的上尿路，全部采用經(jīng)腹腔途徑，發(fā)生在移植腎對側(cè)的上尿路，根據(jù)患者情況選擇經(jīng)腰腹膜外或經(jīng)腹腔途徑。膀胱腫瘤9例接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)，其中3例同時行患側(cè)腹腔鏡腎、輸尿管全切和TURBT手術(shù)，1例接受膀胱全切、輸尿管腹壁引流術(shù)。對于保留膀胱的患者，術(shù)后予絲裂霉素C、羥基喜樹堿或吡柔比星膀胱灌注治療。

2 結(jié) 果

31例均順利接受手術(shù)治療，第一次手術(shù)后的病理檢查結(jié)果為：低級別尿路上皮癌9例，高級別尿路上皮癌21例，低分化鱗癌1例。17例接受膀胱或一側(cè)腎盂、輸尿管尿路上皮癌切除術(shù)后，因腫瘤在非原位復(fù)發(fā)，而再次接受手術(shù)治療。其中，5例為輸尿管腫瘤術(shù)后發(fā)生膀胱腫瘤接受TURBT，7例為一側(cè)腎盂輸尿管腫瘤切除術(shù)后對側(cè)再發(fā)腎盂輸尿管腫瘤，接受腎輸尿管全長切除，3例膀胱腫瘤術(shù)后先后發(fā)生雙側(cè)腎盂輸尿管腫瘤而再次手術(shù)切除。1例膀胱腫瘤術(shù)后再次發(fā)生膀胱腫瘤而接受膀胱全切及回腸原位膀胱術(shù)，術(shù)后白天控尿能力可，夜間有輕度尿失禁表現(xiàn)。1例移植腎腎盂癌患者術(shù)后4個月因腎盂癌伴膀胱癌復(fù)發(fā)接受移植腎輸尿管及膀胱切除術(shù)，術(shù)后患者接受透析治療。腫瘤復(fù)發(fā)的間隔時間為4～36個月，平均16個月。

31例平均隨訪5年，7例死亡，其中1例于術(shù)后1年因腸道梗阻、膿毒癥而死亡，3例因膀胱腫瘤局部浸潤于手術(shù)后2個月死亡，3例因全身情況差不能耐受手術(shù)死亡。截至2018年11月，4例失訪，余20例仍在隨訪中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討 論

3.1 腎移植術(shù)后患者腫瘤的發(fā)生率 腎臟移植受者為了抑制機(jī)體對于移植腎的排斥反應(yīng)，需要長期應(yīng)用免疫抑制藥，這也同時抑制了機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用，致使腎臟移植受者腫瘤的發(fā)生率顯著增高，并且成為影響腎移植受者長期生存的最大障礙之一。國外報道，腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生率為6%～11%[4]，而我國腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)病率為0.6%～5.17%，總體發(fā)病率為2.19%，是普通人群的11.86倍[5]。在腫瘤類型上，國外報道以皮膚癌、淋巴瘤居多，而我國腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生部位以泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)最為常見，分別占49.93%和21.06%，其中尿路上皮癌最為常見[2-5]。

3.2 腎移植術(shù)后患者尿路上皮腫瘤發(fā)生的危險因素 腎臟移植受者發(fā)生尿路上皮腫瘤的危險因素除長期服用免疫抑制藥影響患者的免疫系統(tǒng)功能外，尸體供腎、受者高齡、止痛藥濫用、吸煙、BK病毒、猿猴空泡病毒(SV40)等多瘤病毒感染，也是移植術(shù)后腫瘤發(fā)生的危險因素[2，5-7]。此外，尿路上皮細(xì)胞癌的發(fā)生與服用含有馬兜鈴酸的中藥密切相關(guān)，而在我國移植后尿路上皮細(xì)胞癌的患者中，超過一半患者存在馬兜鈴酸藥物服用史，這可能是我國腎移植術(shù)后患者尿路上皮癌發(fā)生率高的一個因素[5]。

3.3 腎移植術(shù)后患者尿路上皮腫瘤的診斷 腎臟移植受者發(fā)生尿路上皮腫瘤的臨床表現(xiàn)與普通人群發(fā)生尿路上皮腫瘤的表現(xiàn)相似，主要以肉眼或鏡下血尿為主，少數(shù)患者無任何表現(xiàn)，腫瘤僅在體格檢查時被偶然發(fā)現(xiàn)。本組病例的臨床表現(xiàn)以肉眼血尿最多見為20例。但診斷僅僅依靠血尿表現(xiàn)往往會誤診，特別是上尿路腫瘤的診斷，因此應(yīng)定期進(jìn)行超聲等影像學(xué)檢查[8]。腫瘤的診斷主要依靠逆行性尿路造影發(fā)現(xiàn)腎盂或輸尿管內(nèi)充盈缺損，CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)占位病變，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，膀胱鏡或輸尿管鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變并進(jìn)行病理活檢。由于腎移植受者的自體腎已無功能，因此靜脈尿路造影檢查的意義不大。在腫瘤的病理學(xué)特征方面，與普通人群發(fā)生的尿路上皮腫瘤相比，低分級尿路上皮癌與高分級尿路上皮癌的比例由3∶1變?yōu)槟I移植術(shù)后的0.77∶1，腎移植受者發(fā)生尿路上皮腫瘤的惡性程度更高，腫瘤更易于復(fù)發(fā)、局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2，6]。本組31例中17例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或浸潤，也與文獻(xiàn)報道一致。

3.4 腎移植術(shù)后患者尿路上皮腫瘤的手術(shù)治療 在腫瘤的治療上，以手術(shù)治療為主。對腎盂、輸尿管的腫瘤，其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍是腎輸尿管全切及膀胱袖狀切除術(shù)。當(dāng)腫瘤位于移植腎對側(cè)上尿路時，采用經(jīng)腹腔及后腹腔途徑均能切除腎輸尿管全長，而當(dāng)腫瘤位于移植腎同側(cè)時，后腹腔途徑分離下段輸尿管時難度大，并且可能損傷移植腎。此時，采用經(jīng)腹腔徑路游離輸尿管下段，既降低了手術(shù)難度，又減少了對移植腎的損傷[9]。此外，有學(xué)者認(rèn)為，由于腎移植受者自體腎臟已無功能，無論哪側(cè)上尿路發(fā)生腫瘤，均應(yīng)行雙側(cè)腎臟及輸尿管全切術(shù)，以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率[10]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下腎輸尿管切除術(shù)也已經(jīng)開始實施。腹腔鏡手術(shù)相較傳統(tǒng)開放手術(shù)具有損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢[11]。對于膀胱腫瘤的治療，Huang等[12]將患表淺性膀胱癌的腎衰竭患者按是否接受移植手術(shù)分為2組，均接受TURBT手術(shù)治療，術(shù)后5年移植組膀胱癌的復(fù)發(fā)率為77.7%，而未移植組膀胱癌的復(fù)發(fā)率為38%，腫瘤全身復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的比例分別為11%和1%，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異，因此建議對移植后患者的膀胱癌應(yīng)采取更為積極的治療措施。對于浸潤性或多次復(fù)發(fā)的腫瘤患者，若患者腎臟功能正常，選擇膀胱全切及尿流改道術(shù)是可行的[13-15]。本組有2例接受了該手術(shù)，術(shù)中注意維持患者的血壓水平不應(yīng)過低，分離移植腎側(cè)膀胱側(cè)韌帶時注意移植腎的保護(hù)，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。

總之，對于腎臟移植受者發(fā)生的尿路上皮腫瘤，關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，早期采取積極的治療手段。