流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制藥的藥理作用與臨床應(yīng)用

靳玉瑞，康家雄 綜述 李愛秀 審校

流行性感冒，簡(jiǎn)稱流感，是一種由流感病毒(influenza virus，IV)[1]引起的急性呼吸道感染，具有傳染性強(qiáng)、傳播快和發(fā)病率高等特點(diǎn)，嬰幼兒、老年人，及存在心肺基礎(chǔ)疾病或免疫力低下的患者等均屬于高危人群，易引起肺炎或其他并發(fā)癥而危及生命。在流感的防治措施中，抗IV藥物的應(yīng)用具有重要意義。目前臨床使用的抗IV一線藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制藥(neuraminidase inhibitor，NAI)，筆者重點(diǎn)對(duì)國內(nèi)上市NAI的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為抗流感的臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 流感病毒及流感的傳播

IV屬正黏病毒科，是單股負(fù)鏈RNA病毒[1]。基于病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原性差異可將IV分為A、B和C型(或甲、乙和丙型)。其中C型流感僅引起偶發(fā)的上呼吸道感染，很少導(dǎo)致下呼吸道疾病，且極少引起流行；A型和B型流感的臨床癥狀十分相似，均可導(dǎo)致重癥，易引起流感的季節(jié)性流行；與B型流感主要感染人類不同，A型流感具有廣泛的宿主，如人、馬、豬等哺乳動(dòng)物和禽類等，可交叉?zhèn)鞑ィ哂休^強(qiáng)的變異性和較高的重癥率[2]，以往的世界性流感均由A型IV引起[3]。

目前僅A型IV分不同亞型，根據(jù)IV表面所含血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)亞型的不同組合，可對(duì)A型IV進(jìn)行命名，如H1N1為含有H1和N1亞型的IV。迄今為止，流感的世界大流行共5次，分別是1918年西班牙H1N1流感、1957年亞洲H2N2流感、1968年香港H3N2流感、1977年俄羅斯H1N1流感和2009年新型甲型H1N1(A/H1N1pdm09)流感等，其中最嚴(yán)重的西班牙流感導(dǎo)致超過4000萬人死亡。當(dāng)前引起季節(jié)性流感的主要為A/H1N1pdm09、A/H3N2和B型IV[3]，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，季節(jié)性流感在每年可造成(300～500)萬嚴(yán)重病例，并導(dǎo)致(30～50)萬人死亡[4]。

2 已上市的抗IV藥物

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的抗IV藥物共有6種，分別是M2離子通道抑制藥類金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)，NAI類磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate，OTV)、扎那米韋(zanamivir，ZMR)和帕拉米韋(peramivir，PRV)，以及cap依賴性內(nèi)切酶抑制劑巴羅沙韋(baloxavir marboxil，BXM)。國內(nèi)上市的抗IV藥物只有M2離子通道抑制藥類和NAI類，BXM是2018年10月在美國上市的新靶點(diǎn)抗IV藥物，尚未進(jìn)入我國市場(chǎng)，而M2離子通道抑制藥對(duì)B型IV無效，且對(duì)當(dāng)前流行的A型IV幾乎完全耐藥[5]，因此《流行性感冒診療方案(2018年版修訂版)》(后簡(jiǎn)稱《方案》)[6]僅推薦使用NAI進(jìn)行抗病毒治療。

3 NAI的藥理作用

NA是IV表面的一種糖蛋白，主要功能是將子代病毒顆粒的末端唾液酸(sialic acid，SA)從宿主細(xì)胞表面的HA受體上水解下來，從而釋放子代病毒；近年來還發(fā)現(xiàn)NA在病毒感染早期的附著和進(jìn)入階段發(fā)揮作用[7]。因此，NAI通過抑制NA活性，不僅能抑制IV增殖，還能阻止感染的發(fā)生，這為NAI發(fā)揮治療和預(yù)防流感的療效提供了理論基礎(chǔ)。

C型IV不含NA，而A型和B型IV的NA之間，盡管一級(jí)結(jié)構(gòu)只有30%同源，但活性中心的氨基酸殘基高度保守[8]，因此基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研發(fā)的NAI對(duì)A型和B型IV均有抑制效果。已發(fā)現(xiàn)的A型NA有9種亞型(N1～N9)，根據(jù)基因序列差異可將其分為兩組，其中組1NA包括N1、N4、N5、N8亞型，組2包括N2、N3、N6、N7、N9亞型，研究發(fā)現(xiàn)兩組NA在活性位點(diǎn)處的結(jié)構(gòu)存在明顯差異[9]。

不同NA亞型結(jié)構(gòu)上的區(qū)別可能導(dǎo)致其對(duì)不同NAI的敏感性和耐藥性存在差異。酶活性研究表明，ZMR對(duì)組1NA的抑制活性高于OTV，而OTV對(duì)組2NA的抑制活性高于ZMR；PRV對(duì)N1～N9亞型的抑制活性均高于OTV和/或ZMR[10]。在日本的7個(gè)流感季(2010～2017年)中，不同NAI(OTV、ZMR和PRV)對(duì)A型NA的抑制活性均高于B型NA。3種NAI對(duì)A/H1N1pdm09和A/H3N2的IC50值均相當(dāng)，但對(duì)B型NA的IC50值存在較大差異，其中PRV最低，ZMR其次，OTV最高[11]。耐藥分析表明，當(dāng)前流行的IV對(duì)OTV、ZMR和PRV的耐藥率均較低，但A/H1N1pdm09的耐藥風(fēng)險(xiǎn)略高于A/H3N2和B型IV[12, 13]。當(dāng)前研究最廣泛的NA突變?yōu)镠275Y(根據(jù)N1亞型排序)，其在N1亞型(包括A/H5N1和A/H1N1pdm09)中最為常見，對(duì)OTV和PRV能產(chǎn)生交叉耐藥，但對(duì)ZMR仍然敏感[14]。

4 國內(nèi)臨床使用的NAI

《方案》指出對(duì)重癥或有重癥流感高危因素的患者，應(yīng)盡早給予抗IV治療(推薦使用OTV、ZMR和PRV)，而不必等待病毒的檢測(cè)結(jié)果，尤其在發(fā)病48 h內(nèi)使用抗IV藥物能夠減少并發(fā)癥和降低病死率等[6]。臨床使用的NAI類藥物中，OTV和ZMR均為進(jìn)口或國外藥企授權(quán)國內(nèi)生產(chǎn)，分別于2001年和2009年在國內(nèi)上市，PRV為我國自主合成，于2013年在國內(nèi)上市。OTV均為口服制劑，包括膠囊劑和顆粒劑，ZMR為吸入粉霧劑，PRV為注射液劑型。以下將從藥動(dòng)學(xué)、臨床用量、療效和安全性等方面分別介紹國內(nèi)臨床使用的這三種NAI。

4.1 OTV 作為臨床上唯一可口服的NAI，OTV具有很好的患者順應(yīng)性。80%的OTV在體內(nèi)被肝臟酯酶等代謝為羧酸鹽活性物質(zhì)，口服3～4 h達(dá)到血藥峰濃度，血漿半衰期為6～10 h，蛋白結(jié)合率<10%，主要以原型經(jīng)腎清除[15]。

OTV主要用于A型和B型流感的預(yù)防和治療，適用對(duì)象為成人和≥1歲的兒童。治療用量：成人75 mg，2次/d。≥1歲的兒童推薦按照體重給藥：體重≤15 kg者，30 mg，2次/d；體重15～23 kg者，45 mg，2次/d；體重24～40 kg者，60 mg，2次/d；體重>40 kg者，75 mg，2次/d。療程均為5 d，重癥患者的療程可適當(dāng)延長(zhǎng)，腎功能受損患者應(yīng)適當(dāng)減量。預(yù)防用量：每次給藥劑量同治療用量，1次/d，可服用6周[15, 16]。禤肇泉等[17]以流感樣癥狀患者為研究對(duì)象進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，其中研究組給予OTV(75 mg，2次/d，5 d)，對(duì)照組給予流感常規(guī)療法(雙黃連口服液、新康泰克及泰諾等，5 d)，發(fā)現(xiàn)研究組有效率(94.4%)明顯高于對(duì)照組(69.8%)。除用于流感，OTV聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷治療小兒手足口病比單獨(dú)使用后者的臨床療效更好[18]，OTV聯(lián)合炎琥寧治療小兒病毒性肺炎比單獨(dú)使用后者的臨床療效更好，且不良反應(yīng)更少[19]。

OTV的不良反應(yīng)較少，治療中主要出現(xiàn)胃腸道不適(惡心、嘔吐等)，隨食物服藥可減輕，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(失眠和眩暈等)[20]。作為OTV的主要暴露國，日本曾有多例服藥后精神異常甚至跳樓身亡的事件，有報(bào)道稱精神異常與藥物易透過未成年人的血腦屏障有關(guān)[21]。日本研究發(fā)現(xiàn)，使用OTV、ZMR和PRV的患者(10～19歲)均有出現(xiàn)異常行為的情形，而且不同NAI引起異常行為的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。目前日本政府禁止10～19歲的流感患者使用OTV，但被普遍接受的觀點(diǎn)是服用OTV或其他NAI與異常行為之間沒有因果關(guān)系[23, 24]。OTV在美國屬于妊娠C級(jí)藥物，在澳大利亞為妊娠B級(jí)藥物，而多項(xiàng)臨床研究表明，孕期使用OTV并不會(huì)增加新生兒不良結(jié)局和先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[25, 26]。該藥不影響CYP450酶的活性，但氯吡格雷會(huì)抑制OTV代謝所需羧酸酯酶的活性，進(jìn)而減少其活性代謝物[27]。

4.2 ZMR 因口服生物利用度低(<5%)，ZMR的臨床使用劑型為吸入粉霧劑，由特定裝置經(jīng)由口腔吸入給藥。該給藥方式的生物利用度可達(dá)15%，1～2 h達(dá)到血藥峰濃度，血漿半衰期為3～5 h，蛋白結(jié)合率<10%，超過90%的ZMR以原型經(jīng)腎清除。ZMR吸入后，能在呼吸道達(dá)到很高的濃度(超過NA的IC50值的1000倍)，其中10%～20%到達(dá)肺部，其余沉積在口咽部，在吸入后10 s內(nèi)即可發(fā)揮NA抑制效應(yīng)，24 h時(shí)仍能從唾液中檢出。但該藥難以在全身達(dá)到較高的濃度，因此更適合發(fā)揮局部療效[15, 20]。

ZMR可用于A型和B型流感的預(yù)防和治療，用于治療的適用對(duì)象為成人及7歲以上兒童，推薦用量為10 mg，2次/d，療程5 d，用于預(yù)防的適用對(duì)象為成人及5歲以上兒童，推薦劑量為10 mg，1次/d，療程10 d(家庭內(nèi)預(yù)防)或28 d(季節(jié)性預(yù)防)[15, 16]。上市后的臨床試驗(yàn)表明，ZMR可明顯縮短流感患者的病程，對(duì)流感疑似和確診病例的主要癥狀緩解時(shí)間和疾病緩解率均優(yōu)于安慰劑組[28]。

ZMR的總體患者順應(yīng)性較好，治療中可能出現(xiàn)消化道不適(惡心、腹瀉、嘔吐等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)(頭疼、頭暈等)，還可能引起呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)(鼻竇炎、支氣管炎、咳嗽、耳鼻喉感染等)[20]。有潛在肺病的患者使用ZMR可能發(fā)生致命的支氣管痙攣，且ZMR不能用于插管患者的霧化，因其可能造成呼吸機(jī)故障而致患者死亡[29]。當(dāng)伴有支氣管疾病的患者使用ZMR時(shí)，必須嚴(yán)格監(jiān)控，并在出現(xiàn)支氣管痙攣時(shí)立即停藥，采取支氣管擴(kuò)張等急救措施。對(duì)于孕婦而言，使用ZMR不會(huì)增加早產(chǎn)、胎兒先天畸形等風(fēng)險(xiǎn)[26]。ZMR不影響CYP450酶的活性，因該藥的生物利用度低，故循環(huán)水平低，在臨床中未發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相互作用。

4.3 PRV 因口服生物利用度低(≤3%)，PRV的臨床使用劑型為靜脈注射劑，尤其適用于不宜接受口服或吸入給藥的患者。靜注PRV后，1 h內(nèi)血藥濃度開始升高，2～4 h達(dá)到血藥峰濃度，蛋白結(jié)合率<30%，血漿半衰期可達(dá)20 h，有90%的PRV以原型經(jīng)腎清除。對(duì)于腎功能不全的患者應(yīng)當(dāng)調(diào)整劑量，但PRV的藥動(dòng)學(xué)與性別無關(guān)，年齡和體重對(duì)PRV清除的影響可忽略不計(jì)[12]。

PRV可用于A型和B型流感的治療，適用對(duì)象不限年齡。成人推薦用量為300～600 mg，≤30 d的新生兒6 mg/kg，31～90 d的嬰兒8 mg/kg，91 d～17歲兒童10 mg/kg，靜脈滴注，1次/d，療程1～5 d，重癥病例的療程可適當(dāng)延長(zhǎng)[6]。臨床對(duì)照研究中，分別給予兩組成年住院流感患者PRV(200/400 mg，1次/d，5 d)和OTV治療(75 mg，2次/d，5 d)，發(fā)現(xiàn)PRV組和OTV組的療效總體相當(dāng)，但PRV組中感染B型IV的患者在用藥2 d內(nèi)病毒滴度的下降比OTV組更快[30]。

PRV不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和頻率同口服OTV相似，通常在用藥3 d內(nèi)出現(xiàn)，并快速減退。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，包括輕中度腹瀉、惡心和嘔吐，兒童患者還常出現(xiàn)異常行為、咳嗽和發(fā)熱等；嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎和慢性阻塞性肺病等；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是中性白細(xì)胞數(shù)量下降和QT間期延長(zhǎng)，但無需介入治療均可恢復(fù)正常。在美國，PRV僅用于急性無并發(fā)癥的18歲以上患者，且癥狀出現(xiàn)不超過2 d[12]。鑒于該藥的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，還需嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。PRV不影響CYP酶的活性，尚無藥物相互作用的有關(guān)報(bào)道。

5 展 望

流感是一種給人類健康帶來嚴(yán)重威脅的疾病，近年來季節(jié)性流感來勢(shì)兇猛，病毒的不斷變異使攻克流感成為研究者持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前臨床上對(duì)重癥或有重癥流感高危因素的患者，建議盡早給予抗IV藥物治療，以遏制病情惡化。國內(nèi)推薦使用NAI類OTV、ZMR和PRV，該類藥物對(duì)當(dāng)前流行的IV具有很好的療效，且耐藥率低，安全性較好。不同NAI的劑型不同，其藥動(dòng)學(xué)和適用對(duì)象存在差異，不良反應(yīng)也有所區(qū)別，臨床上應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者情況以給予適宜的NAI。此外，為防止IV變異引起流感的大流行，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)流感季IV亞型及耐藥性的監(jiān)測(cè)，并加快新型抗IV藥物的引進(jìn)和研發(fā)，以及開展藥物聯(lián)用等研究，以便為臨床上防治流感提供更多的方案。