胎盤多肽聯合放射性粒子植入治療口腔癌的療效觀察

任起輝，司亞靜，劉婉儀

河南科技大學第一附屬醫院口腔科，河南 洛陽 471000

口腔癌是常見的一種頭頸部惡性腫瘤，具有口腔反復出血、腫塊、結節等多種臨床表現；早期口腔癌患者通過放射治療可以獲得較好的療效，但既往外照射放療是經體外放射源發出射線而作用于腫瘤病灶的，由于外照射的射野較大，而正常組織對放射線的耐受量又較低，因而其臨床應用受到一定限制[1]。近年來，放射性粒子植入作為近距離放射療法已廣泛開展于臨床，該技術能夠降低對周圍組織造成輻射損傷，最大程度地控制原發腫瘤的生長。其中，125I放射性粒子具有易于防護、放射半徑短等特點，可在組織間永久植入，其不僅能夠增強腫瘤的局部照射劑量，而且還可以減輕對周圍正常組織造成的輻射損傷，減輕臨床分次放療所致的腫瘤再群體化，防止乏氧細胞對放療抗拒性的出現[2]。相關研究表明，放射治療能夠引發多種不良反應，從而降低患者的化療耐受性。胎盤多肽是一種具有廣泛活性的小分子多肽，具有提高免疫力及抗腫瘤的作用，其聯合放療能夠起到協同增效作用，減輕藥物相關不良反應[3]。目前，臨床尚缺乏胎盤多肽聯合放射性粒子植入的相關報道，因而本研究對胎盤多肽聯合放射性粒子植入治療口腔癌的療效及可能的作用機制進行研究，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年8月至2017年8月河南科技大學第一附屬醫院收治的口腔癌患者200例。納入標準：①經病史、臨床表現、血液檢查、病理組織活檢確診為口腔舌癌；②拒絕手術或無法進行手術；③腫瘤最大直徑＜7 cm；④國際抗癌聯盟分期[4]為Ⅲ～Ⅳ期；⑤骨髓造血功能及重要臟器功能異常；⑥有合適的穿刺路徑，無穿刺禁忌證。排除標準：①卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＜60分；②腫瘤遠處轉移，預計生存期＜3個月；③既往接受放化療等抗腫瘤治療；④有金屬物質過敏史；⑤處于妊娠期或哺乳期。根據隨機數字表法將口腔癌患者分為對照組88例和研究組112例；對照組中，男49例，女39例；年齡33～74歲，平均（54.19±7.52）歲；臨床分期：Ⅲ期51例，Ⅳ期37例；平均腫瘤直徑（3.93±0.46）cm。研究組中，男67例，女45例；年齡31～71歲，平均（53.68±7.98）歲；臨床分期：Ⅲ期69例，Ⅳ期43例；平均腫瘤直徑（3.89±0.43）cm。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、腫瘤直徑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用放射性粒子植入治療，具體方法：術前復查凝血功能、血尿常規、肝腎功能、心電圖等。采用層厚2 mm的計算機斷層掃描（CT）對靶區、周圍重要口腔臟器進行連續平掃，將平掃圖像輸入治療計劃系統（treatment planning system，TPS），計算出粒子數、粒子布源和總劑量。CT引導下進行穿刺，參照靶病灶位置，結合患者的自身情況和實際操作需要，選擇合適的體位，明確穿刺點；消毒、鋪巾，局部麻醉，采用扇形布針直達靶點，將125I放射性粒子植入腫瘤靶區及外周0.5 cm，粒子間距為0.5～1.0 cm。術后立即采用CT掃描，層厚2 mm，觀察是否有粒子移位，密切監測患者的生命體征；術后常規給予止血藥物，適當給予抗生素預防感染，檢查手術環境有無丟失、脫落粒子，記錄粒子使用情況。將圖像傳送至計算機TPS進行質量驗證。

研究組患者在放射性粒子植入治療的基礎上聯合胎盤多肽治療，放射性粒子植入治療的具體方式同對照組；胎盤多肽治療：在放射性粒子植入治療的前1天靜脈滴注8 ml胎盤多肽注射液+500 ml 5%葡萄糖注射液，每天1次，21天為1個周期，持續治療4個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并比較兩組患者的治療效果、治療期間不良反應的發生情況，并對兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平、免疫功能相關指標水平及功能狀態進行比較。

參照實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]對兩組患者治療4個月后的療效進行評價[4]，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

采集兩組患者治療前和治療4個月時的空腹外周靜脈血各4 ml，常規分離血清，將上清液置于-20℃低溫冰箱中保存待檢。采用免疫化學發光法檢測血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）及細胞角質蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+及自然殺傷（nature killer，NK）細胞水平。

采用KPS評分量表[6]對兩組患者治療前和治療4個月時的功能狀態進行評分，量表總分為0～100分，分數越高表示功能狀態恢復越好。

1.4 隨訪

采用門診、電話等方式對所有患者進行為期1年的隨訪，記錄患者的生存情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

研究組患者的治療總有效率為64.3%（72/112），高于對照組患者的48.9%（43/88），差異有統計學意義（χ2=4.796，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9、SCCAg、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、SCCAg、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清CEA、CA19-9、SCCAg、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與研究組治療后比較，P＜0.05

腫瘤標志物 時間 對照組（n=88） 研究組（n=112）CEA（ng/L）CA19-9（U/ml）SCCAg（ng/L）CYFRA21-1（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后9.15±1.29 6.52±0.86a b 49.70±8.75 40.05±6.05a b 3.91±0.36 1.76±0.19a b 5.77±0.74 2.49±0.30a b 8.78±1.58 4.20±0.51a 51.03±7.40 34.29±4.23a 3.80±0.43 1.20±0.14a 5.62±0.85 1.64±0.21a

2.3 免疫功能相關指標的比較

治療前，兩組患者的 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平均較本組治療前降低，CD8+水平較本組治療前增高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者的CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后免疫功能相關指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫功能相關指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與研究組治療后比較，P＜0.05

指標 時間 對照組（n=88） 研究組（n=112）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+NK細胞（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后40.93±6.48 34.11±3.02a b 30.50±3.29 33.69±5.02a b 1.34±0.23 1.01±0.11a b 26.95±3.20 20.91±2.38a b 41.48±5.03 38.10±4.58a 30.25±3.86 31.87±4.02a 1.37±0.19 1.20±0.15a 26.27±3.49 23.18±3.12a

2.4 功能狀態的比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS評分均較本組治療前增高，且研究組患者的KPS評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與研究組治療后比較，P＜0.05

時間 對照組（n=88） 研究組（n=112）治療前治療后64.13±9.14 70.41±10.27a b 65.50±7.50 78.06±12.08a

2.5 不良反應發生情況的比較

兩組患者均出現腹瀉、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能不全、脫發、外周神經毒性不良反應，研究組患者的各不良反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.6 生存情況的比較

截至隨訪結束，研究組中8例患者死亡，對照組中15例患者死亡；研究組患者的生存結局優于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.556，P=0.033）。（圖1）

圖1 對照組（n=88）和研究組（n=112）口腔癌患者的總生存曲線

3 討論

口腔癌是一種惡性程度較高的腫瘤，具有較強的侵襲性，嚴重威脅著患者的生命安全。口腔癌的淋巴網豐富，腫瘤細胞容易擴散至淋巴結或頸后淋巴結，手術治療的效果不甚理想，且部分患者術后可能出現語言、吞咽功能障礙。雖然體外放射治療能夠有效抑制口腔癌細胞的生長，防止腫瘤擴散或轉移，但是放射線容易對機體造成輻射損傷，影響患者的治療耐受性及療效[7]。

已有研究報道，體外放射治療能夠通過提升對腫瘤病灶的照射劑量增強局部控制率，但照射劑量過高時則容易引起明顯的不良反應；而與體外放射治療相比，組織間近距離治療更能滿足高度適形的需求[8]。近年來，放射性粒子植入作為近距離療法在惡性腫瘤的治療中備受關注，其可以長時間作用于腫瘤細胞，增加腫瘤細胞對放射治療的敏感性。放射性粒子植入不僅能夠誘導水分子發生電離，產生自由基，導致腫瘤細胞水腫、變性及壞死；而且還能夠引起腫瘤細胞DNA分子單鏈及雙鏈改變，導致腫瘤細胞出現不可修復性的損傷[9]。相關研究表明，放射性粒子植入的穿透力強，放射性粒子輻射距離較短，在殺死腫瘤細胞的同時對周圍正常細胞的影響小[10]。但也有研究顯示，單一放射性粒子植入治療對于部分口腔癌的療效欠佳，需采用其他治療策略以改善患者預后[11]。

胎盤多肽富含生長因子和細胞因子，能夠明顯增強細胞調節的免疫應答能力，利于機體氧自由基的清除，避免過氧化反應；而且其還可以抑制基因突變，增強機體的免疫監視功能和免疫力，加強自身免疫的穩定性[12]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組（P＜0.05），表明胎盤多肽聯合放射性粒子植入治療口腔癌的療效較好，更有利于疾病的控制。腫瘤標志物在惡性腫瘤的診治、療效和預后評估中具有重要作用，研究表明，惡性腫瘤患者血液中腫瘤標志物的水平明顯高于健康者[13]。本研究結果顯示，治療后，研究組患者的血清CEA、CA19-9、SCCAg、CYFRA21-1水平均低于對照組（P＜0.05），表明放射性粒子植入聯合胎盤多肽可以降低口腔癌患者血清腫瘤標志物水平，究其原因可能與胎盤多肽可以增強機體的免疫功能，從而可以有效抵御疾病，改善腫瘤微環境，促進病灶的吸收，進而下調腫瘤標志物表達。

程吉華[14]研究報道，機體抗腫瘤免疫效應中細胞免疫能夠明顯清除機體中的腫瘤細胞，其中T淋巴細胞亞群及NK細胞起主要作用，其濃度改變能夠客觀反映腫瘤細胞的抑制程度。放射治療在殺傷腫瘤細胞的同時可以引起免疫逃逸，而且腫瘤細胞也可以誘導免疫抑制因子大量生成，導致腫瘤細胞處于免疫抑制狀態，從而影響腫瘤的治療效果，增加腫瘤復發的風險[15]。本研究結果顯示，治療后，研究組患者的CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），表明兩組患者治療后免疫功能均有一定程度下降，但研究組患者的免疫功能變化更小，究其原因可能為胎盤多肽能夠有效調節機體的免疫應答，從而抵抗放射治療所致的免疫功能損傷。同時，本研究還發現，治療后，研究組患者的KPS評分高于對照組（P＜0.05），提示胎盤多肽聯合放射性粒子植入對口腔癌具有一定的治療效果。

臨床研究發現，肌內注射胎盤多肽對急性輻射綜合征具有肯定的療效，推測胎盤多肽可能減輕放療所致的不良反應，增強放療耐受性[16]。本研究結果顯示，觀察組患者腹瀉、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能不全、脫發、外周神經毒性的發生率均低于對照組（P＜0.05），表明在放射性粒子植入的基礎上加用胎盤多肽后可提高放射治療的安全性，降低放射性粒子植入引起的不良反應，患者的耐受性較好。本研究進一步分析發現，研究組患者的生存結局優于對照組（P＜0.05），提示放射性粒子植入聯合胎盤多肽治療口腔癌在短期生存方面具有一定優勢。

綜上所述，胎盤多肽聯合放射性粒子植入能夠有效提高口腔癌的療效，降低腫瘤標志物水平，改善機體的免疫功能，且降低放射性粒子植入引起的不良反應，延長患者的生存期。但本研究隨訪時間較短，缺乏遠期療效的觀察，后續將針對此問題展開研究。