碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE 序貫索拉非尼治療對原發性肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓患者生存的影響△

張輝，杜松，牟瑋，李中會，周暄琳，何闖

陸軍軍醫大學第一附屬醫院血管外科，重慶 400038

原發性肝癌根據組織學類型可以分為肝細胞型、膽管細胞型和混合型3種，其中肝細胞型最為常見。隨著早期篩查與治療技術的發展，肝細胞癌患者的生存情況得到一定程度改善，但是患者的總體5年生存率仍較低[1]。相關研究表明，影響肝細胞癌患者預后的主要原因為肝癌細胞侵犯門靜脈形成的門靜脈主干癌栓與肝內轉移密切相關，若得不到有效治療，可加重肝癌患者的癥狀，最終影響患者預后[2]。目前，經導管肝動脈化療栓塞（transarterial arterial chemoembolization，TACE）是臨床治療門靜脈癌栓的主要方式，但其療效仍具有一定局限性，因此，尋求新的治療方式成為臨床治療門靜脈主干癌栓急需解決的問題[3]。近年來，內放療的方式已逐漸應用于實體腫瘤的治療，研究表明，采用內放療聯合門靜脈疏通的方式對門靜脈主干癌栓患者進行治療，可以取得一定的療效[4]。本研究對碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療原發性肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓患者的近期療效及預后情況進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月至2015年4月于陸軍軍醫大學第一附屬醫院接受治療的原發性肝癌合并門靜脈主干癌栓患者。納入標準：①經病理學檢查確診為肝細胞癌；②年齡≥18歲，且≤80歲；③影像學證實存在門靜脈主干癌栓；④肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；⑤無凝血系統疾病；⑥無法進行外科切除、肝移植。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②有嚴重凝血功能障礙；③癌栓進入脾靜脈或腸系膜上靜脈。根據納入和排除標準，本研究共納入原發性肝癌合并門靜脈主干癌栓患者56例。根據治療方法不同將患者分為A組30例和B組26例。A組患者中，男17例，女13例；年齡44～79歲，平均（61.2±10.1）歲；肝功能Child-Pugh分級：A級19例，B級11例。B組患者中，男14例，女12例；年齡45～79歲，平均（61.3±9.9）歲；肝功能Child-Pugh分級：A級16例，B級10例。兩組患者的性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

A組患者采用TACE序貫索拉非尼方案治療，具體方法：患者取仰臥位，常規消毒鋪巾，經股動脈穿刺插管，并對腹腔干動脈、肝臟固有動脈及腸系膜動脈造影，以確定腫瘤的供血動脈，隨后將導管送入靶向血管，注入50～100 mg奧沙利鉑，0.25～0.50 g氟尿嘧啶；隨后將30 mg吡柔比星與10～20 ml碘化油混合物緩慢注入導管，并選用明膠海綿阻塞病灶近端血管。

B組患者采用碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼方案治療，TACE序貫索拉非尼治療方案同對照組，同時加用門靜脈支架聯合碘125粒子植入，具體方法：在超聲引導下，局部麻醉后穿刺門靜脈，將導管穿過門靜脈狹窄段并進入脾靜脈或腸系膜上靜脈進行造影，同時測量門脈主干栓塞的直徑與長度，計算碘125粒子植入的量，并制成粒子條。隨后撤去導管鞘，送入硬導絲，沿導絲送入門靜脈支架于梗阻段，再利用導絲將碘125粒子條送入門靜脈梗阻段，最后封堵肝內穿刺道。

所有患者術后第3天開始給予華法林抗凝，TACE術后第3～7天給予連續口服索拉非尼，每次400 mg，每天2次。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并比較兩組患者的近期療效、治療前后血清腫瘤標志物[甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl ranspeptidase，GGT）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）]水平、術后3年生存情況及并發癥發生情況。

參照實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]對兩組患者的近期療效進行評價：完全緩解（CR），所有病灶完全消失，且至少維持1個月；部分緩解（PR），腫瘤最大徑之和縮小≥30%，且至少維持1個月；疾病穩定（SD），腫瘤最大徑之和增加＜20%或縮小＜30%，且至少維持1個月；疾病進展（PD），腫瘤最大徑之和增加≥30%，或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。采用電化學發光全自動免疫分析儀對兩組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平進行檢測，具體操作步驟嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.4 隨訪

采用電話或門診的方式對所有患者進行隨訪，隨訪截止日期為2018年5月。隨訪過程中，患者每4周復查一次AFP、上腹部增強計算機斷層掃描（CT）等；生存時間為從診斷為肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓開始至患者死亡或隨訪截止日期。

1.5 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

B組患者的治療總有效率為84.6%（22/26），高于A組患者的60.0%（18/30），差異有統計學意義（χ2=4.135，P=0.042）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平均明顯低于本組治療前，且B組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平均明顯低于A組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.01；b與B組治療后比較，P＜0.01

指標AFP（ng/ml）CA19-9（U/ml）GGT（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后294.21±34.15 129.54±13.81a b 82.05±4.97 50.54±2.88a b 153.22±7.15 107.59±5.00a b 350.27±50.03 78.02±9.06a 80.05±4.41 34.22±4.40a 152.82±6.24 81.36±6.64a時間A組（n=30）B組（n=26）

2.3 3年生存情況的比較

截至隨訪結束，A組中3例患者失訪，B組中2例患者失訪。A組患者的3年總生存率為29.63%（8/27），低于B組患者的58.33%（14/24），差異有統計學意義（χ2=4.268，P=0.039）；A組和B組患者的中位生存時間分別為17個月（95%CI：15.77～18.23）和29個月（95%CI：26.10～31.90），B組患者的生存結局明顯優于A組，差異有統計學意義（χ2=11.714，P=0.001）。（圖1）

圖1 A組（n=30）和B組（n=26）患者的總生存曲線

2.4 并發癥發生情況的比較

兩組患者均發生消化系統反應、肝功能不全、腹腔感染、膽瘺不良反應；A 組和B 組患者的不良反應總發生率分別為23.3%（7/30）、23.1%（6/26），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的并發癥發生情況[n（%）]

3 討論

肝細胞癌約占原發性肝癌的90%，且病死率極高[6]，其主要臨床表現為肝區疼痛、肝腫大、消化道癥狀（如惡心、嘔吐）等，嚴重影響患者的生活質量，甚至威脅患者的生命健康[7]。近年來研究發現，肝癌細胞容易侵犯門靜脈，導致門靜脈主干癌栓形成，從而阻斷門靜脈血流供應，造成肝功能不全；同時，一旦出現門靜脈處癌栓脫落，肝癌細胞便可隨門靜脈血流轉移至肝臟其他部位，進而形成肝內轉移[8]。目前，門靜脈主干癌栓已成為肝細胞癌患者復發與轉移的重要影響因素[9]。因此，對于肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓患者的有效治療對患者生存具有積極的影響。

已有研究顯示，TACE通過影像學碘油造影技術可以對腫瘤病灶及其供血動脈進行準確定位，隨后將奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星等對肝細胞癌具有明確殺傷作用的化療藥物精確送至腫瘤病灶；同時，其還可以通過栓塞腫瘤供血動脈，減少腫瘤病灶的血液供給，從而縮小腫瘤病灶；與靜脈給藥相比，該方式的療效更高，且不良反應小[10-11]。但是，對于部分具有化療藥物難以達到的腫瘤病灶及存在門靜脈嚴重阻塞的肝細胞癌患者，應謹慎使用TACE；因為該類患者約75%的正常肝臟血供來自門靜脈，若門靜脈嚴重阻塞則會阻斷肝臟門靜脈血流灌注，使肝臟功能受損，導致患者因肝功能衰竭而死亡[12]。相關研究表明，利用支架擴張門靜脈聯合TACE治療肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓患者的療效確切，可以明顯提高患者的生存率[13]；但是該種方法僅解決了門靜脈阻塞的問題，尚未解決化療藥物無法達到深部癌栓發揮藥效的問題，于是相關學者又將尋找可以對深部實體腫瘤產生療效的方法。臨床上對于實體腫瘤的治療除了化療以外，放療也應用廣泛，尤其適用于化療藥物無法達到的深部腫瘤，分近年來內放療因其照射范圍較小，療效為外放療2～3倍的顯著優勢廣泛運用于實體腫瘤的治療[14]。此外，放射性碘125粒子組織間植入也被嘗試用于肝細胞癌伴有門靜脈主干癌栓的治療，已被大量研究證實可以顯著抑制深部腫瘤的增殖，縮小腫瘤體積，并且還可顯著延長患者生存期[15-16]。

索拉非尼是一種新型多靶向性的口服治療腫瘤的藥物，屬于多激酶抑制劑，可以抑制酪氨酸激酶、血管內皮生長因子受體等多種腫瘤相關通路，進而發揮抗腫瘤作用[17]。李文會等[12]采用125I粒子條聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療肝癌患者，結果發現，聯合治療組患者的中位生存期和中位無進展生存期分別為14.8、4.0個月，均長于未序貫索拉非尼組患者的12.1、2.8個月；提示序貫索拉非尼在肝癌患者的治療中具有一定的臨床價值。本研究對碘125粒子內放療聯合門靜脈支架對肝細胞癌的治療價值進行探討，結果顯示，B組患者的治療總有效率高于A組（P＜0.05）；且B組患者的生存結局明顯優于A組（P＜0.05）。提示碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療原發性肝癌患者的預后優于TACE序貫索拉非尼治療。

AFP是胚胎來源的一種糖蛋白，是目前臨床上用于原發性肝癌診斷及療效監測的重要分子標志物[18]。CA19-9是臨床常用的腫瘤標志物，已被證實在肝硬化與原發性肝癌中呈高表達[19]。GGT是肝功能檢測中的重要指標，在原發性肝癌患者中呈高表達，對于肝癌預后的判定具有參考價值[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平均明顯低于本組治療前，且B組患者的血清AFP、CA19-9、GGT水平均明顯低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療原發性肝癌患者可以明顯降低患者的血清腫瘤標志物水平，可能改善患者預后。

綜上所述，碘125粒子內放療聯合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療原發性肝癌合并門靜脈主干癌栓患者的近遠期療效均優于單用TACE序貫索拉非尼治療，且可以明顯降低患者的血清腫瘤標志物水平，抑制腫瘤生長。但本研究屬于單中心回顧性分析，且例數較少，因而尚存在一定的局限性。