肝癌患者術(shù)后生存的影響因素分析

任婧，班超，張露丹，羅志華

四川大學(xué)華西醫(yī)院1特需醫(yī)療中心，2設(shè)備物質(zhì)部，3心臟內(nèi)科，4腫瘤科，成都 610000

肝癌是世界第六大惡性腫瘤，每年新發(fā)病例達(dá)78萬，病死率在常見惡性腫瘤中居第2位，其中50%以上的新發(fā)病例及死亡病例源于中國[1]。受限于肝臟供體的來源，肝切除術(shù)仍是目前肝癌主要且最有可能治愈的治療手段[2]。盡管近年來肝癌的臨床診斷及外科技術(shù)日益提高，但患者的長期生存并無明顯獲益[3]。肝切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率一直是影響患者長期預(yù)后的重要因素，故早期了解患者術(shù)后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)以指導(dǎo)臨床決策尤為重要[4]。為此，本研究對(duì)136例行肝癌手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，探討影響術(shù)后生存的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年6月至2015年6月在四川大學(xué)華西醫(yī)院行肝癌切除術(shù)的肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)為肝癌；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；③術(shù)前未接受放療、化療等其他治療；④臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)性肝癌；②合并其他惡性腫瘤；③終末期腎病；④伴血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入136例肝癌患者，其中男104例，女32例，年齡（54.12±9.86）歲。

1.2 資料收集

收集患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、清蛋白、甲胎蛋白、血小板計(jì)數(shù)、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；并收集腫瘤相關(guān)信息，包括腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、TNM分期、有無癌栓、有無包膜等。

1.3 隨訪

從病理診斷之日起，采用電話及門診等方式進(jìn)行隨訪，第1年每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，之后每半年進(jìn)行1次隨訪，隨訪截至2019年6月。無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）定義為由病理明確診斷至初次手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。總生存期（overall survival，OS）定義為病理診斷至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 136例肝癌患者的生存情況

至隨訪終點(diǎn)，136例患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)72例，死亡46例，RFS為1.2～78.0個(gè)月，中位RFS為32個(gè)月，OS為1.6～79.6個(gè)月，中位OS為38個(gè)月。

2.2 不同臨床特征肝癌患者生存情況的比較

不同AST、清蛋白、NLR、甲胎蛋白、腫瘤最大徑、TNM分期、BCLC分期及有無癌栓患者的中位RFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同AST、清蛋白、NLR、腫瘤最大徑、TNM分期、BCLC分期及有無癌栓患者的中位OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.3 肝癌患者術(shù)后RFS及OS 影響因素的多因素分析

對(duì)表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前外周血清NLR及TNM分期、BCLC分期是肝癌患者術(shù)后RFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）；清蛋白、NLR、腫瘤最大徑、TNM分期是肝癌患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。（表2）

表1 不同臨床特征肝癌患者的生存情況（n=136）

2.4 NLR 與肝癌患者術(shù)后RFS及OS的關(guān)系

低NLR患者RFS、OS均優(yōu)于高NLR患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（圖1、圖2）

表2 肝癌患者術(shù)后RFS及OS影響因素的多因素分析

圖1 高NLR（n=56）與低NLR（n=80）患者RFS曲線

圖2 高NLR（n=56）與低NLR（n=80）患者OS曲線

3 討論

肝癌是人類的主要健康負(fù)擔(dān)，預(yù)后較差。臨床學(xué)者一直致力于尋找各種手段以改善患者預(yù)后，根據(jù)患者臨床特征進(jìn)行精確分層以制定相應(yīng)的臨床決策日益受到重視。既往研究顯示，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如AST、甲胎蛋白，以及腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、臨床分期等腫瘤病理特征是肝癌患者預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立影響因素[5-6]。還有研究表明，癌栓、BCLC分期及腫瘤分級(jí)等對(duì)肝癌的長期生存有預(yù)測(cè)作用[7-8]。上述指標(biāo)在本研究中也基本得到驗(yàn)證。

眾多研究證實(shí)，炎癥及免疫反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，炎癥微環(huán)境可破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，誘使細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)腫瘤基質(zhì)及血管新生，從而為腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件[9-10]。炎癥相關(guān)指標(biāo)NLR及血小板/淋巴細(xì)胞比值與多種腫瘤的預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)，日益受到學(xué)者的關(guān)注。本研究經(jīng)單因素及多因素分析表明，NLR是肝癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素，低NLR患者RFS及OS均長于高NLR患者。

中性粒細(xì)胞不僅會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子及活性氧而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，還能夠使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）大量分泌，高水平的VEGF通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，對(duì)毛細(xì)血管的增生產(chǎn)生刺激作用，從而促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移[11]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成，能夠刺激NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤產(chǎn)生直接殺傷作用，或通過釋放大量細(xì)胞因子而引起機(jī)體免疫系統(tǒng)激活，從而起到抗腫瘤的作用[12]。淋巴細(xì)胞減少往往提示機(jī)體抗腫瘤免疫力降低，為腫瘤的生長創(chuàng)造有利環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞、CD4+輔助T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解有促進(jìn)作用[13]。NLR作為炎癥相關(guān)指標(biāo)，能夠綜合反映外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于機(jī)體抗腫瘤與促腫瘤免疫平衡有著重要評(píng)估及監(jiān)測(cè)意義。何朝濱和林小軍[14]研究表明，NLR是接受肝動(dòng)脈栓塞化療的肝癌患者預(yù)后的影響因素，這也支持本研究結(jié)果。

本研究結(jié)果還顯示，術(shù)前外周血清蛋白及腫瘤最大徑雖與肝癌患者術(shù)后RFS無關(guān)，但與患者術(shù)后OS有關(guān)；BCLC分期僅與術(shù)后RFS有關(guān)；而TNM分期與RFS及OS均有關(guān)。這提示TNM分期對(duì)肝癌患者預(yù)后有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，本組患者甲胎蛋白陰性（≤20 μg/L）患者比例為41.2%，高于以往報(bào)道的10%～30%[15]，這可能與本組病例主要為小肝癌（腫瘤最大徑≤5 cm）有關(guān)，而腫瘤直徑越大、TNM分期越高，患者甲胎蛋白檢測(cè)顯示陰性的可能性也越大[16]。

綜上所述，術(shù)前外周血清蛋白、NLR、腫瘤最大徑、TNM分期、BCLC分期均是肝癌患者術(shù)后預(yù)后的影響因素，尤其是NLR及TNM分期對(duì)預(yù)后有著更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，NLR可作為肝癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要篩選指標(biāo)，對(duì)腫瘤的個(gè)體化治療有著指導(dǎo)意義，值得臨床關(guān)注。