口服固體制劑GMP管理的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

陶娟

[摘要] 藥物口服固體制劑臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)其質(zhì)量安全的關(guān)注度低于其他劑型，口服固體制劑安全不容忽視，2010版藥品GMP提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，如何實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，成為各界關(guān)注的焦點(diǎn)。該文系統(tǒng)探討我國藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施與研究現(xiàn)狀，分析口服固體制劑實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的途徑，為藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有效實(shí)施提供參考。

[關(guān)鍵詞] 口服固體制劑;GMP管理;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

[中圖分類號(hào)] R197 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）10（c）-0069-02

藥物口服制劑質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，易于攜帶儲(chǔ)運(yùn)，其生產(chǎn)質(zhì)量安全直接影響公共的健康及生命安全。口服固體制劑在國家基本藥物目錄，OTC藥品中占據(jù)很大比例，從其質(zhì)量抽檢現(xiàn)狀來看，注射劑質(zhì)量質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大，口服固體制劑占民用藥比例很大，“毒膠囊事件”等藥害事件說明口服固體制劑質(zhì)量安全存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于藥品安全的關(guān)注忽視了口服固體制劑的質(zhì)量安全。2011年，SFDA發(fā)布的藥品GMP中首次引入風(fēng)險(xiǎn)管理的思想，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，是藥品自身質(zhì)量安全的需求。目前我國藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中存在諸多問題，藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)淡薄，缺乏相應(yīng)的技術(shù)指南。國內(nèi)關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的研究主要集中于理論研究，關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用，相關(guān)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理研究文獻(xiàn)較少。加強(qiáng)對(duì)藥物口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研究，對(duì)加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概述

風(fēng)險(xiǎn)管理用以預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)事故的發(fā)生，在社會(huì)生活各領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。風(fēng)險(xiǎn)管理指系統(tǒng)地運(yùn)用質(zhì)量管理政策及方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與通報(bào)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指產(chǎn)品質(zhì)量危害發(fā)生的可能性，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是貫穿于生命周期的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及回顧的系統(tǒng)化過程。

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是在藥品生命周期有關(guān)質(zhì)量方面的危害發(fā)生概率，藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是分析與藥品生產(chǎn)相關(guān)的系列因素，對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及回顧的活動(dòng)。對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要對(duì)藥品生產(chǎn)制造活動(dòng)中相關(guān)的系列人、機(jī)、物、法、環(huán)等因素進(jìn)行分析，對(duì)影響藥品質(zhì)量的因素進(jìn)行評(píng)估控制及回顧評(píng)審等。

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，具有科學(xué)合理的質(zhì)量管理程序?qū)嵤┑牧Χ扰c文件。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，評(píng)估及控制等環(huán)節(jié)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法包括基本簡明的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別法[1]。

2 ?我國藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研究

目前我國對(duì)于藥品質(zhì)量安全性的監(jiān)測主要手段是ADR（藥物不良反應(yīng)）監(jiān)測，ADR報(bào)告數(shù)逐年提高，相關(guān)法律體系不斷完善，通過覆蓋全國的ADR信息監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，及時(shí)收集藥品生產(chǎn)企業(yè)及各級(jí)監(jiān)測中心的信息，實(shí)現(xiàn)電子報(bào)告。

通過系列法律及監(jiān)測手段，采取相應(yīng)的行政措施控制藥品風(fēng)險(xiǎn)，如石杉?jí)A甲口服固體制劑風(fēng)險(xiǎn)控制主要通過完善其說明書的安全信息控制風(fēng)險(xiǎn)。藥品GMP在藥品生產(chǎn)中對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行全程監(jiān)管，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，藥品GMP是必須遵守的基本準(zhǔn)則。藥品GMP的推行實(shí)施有效的保證了生產(chǎn)藥品質(zhì)量，但在實(shí)際生產(chǎn)中企業(yè)仍存在很多問題。

藥品生產(chǎn)每個(gè)階段基本條件是通過藥品GMP管理體系進(jìn)行監(jiān)管，藥品GMP中引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理已成為法規(guī)的一部分。根據(jù)藥品GMP的要求將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理融入到生產(chǎn)質(zhì)量管理中，明確各部門的職責(zé)，積極開展藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作。實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)人員資質(zhì)要求提高，對(duì)廠房設(shè)施與設(shè)備的確認(rèn)與校驗(yàn)等要求提高，企業(yè)通過投訴與不良反應(yīng)、偏差與OOS、變更控制、產(chǎn)品年報(bào)等GMP體系運(yùn)行過程中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素強(qiáng)化藥品生產(chǎn)監(jiān)管等環(huán)節(jié)銜接，提高產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的可控性。藥品GMP強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)與其一致性的要求。我國藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理因起步較晚，實(shí)施中在法律建設(shè)等方面存在一定的問題。目前《中國藥品管理法》僅對(duì)上市后的藥品監(jiān)測進(jìn)行規(guī)定，缺乏具體指導(dǎo)措施，藥品GMP僅提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)法規(guī)有待完善。

生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)控制措施方面缺乏技術(shù)支持，實(shí)施沒有指南性的技術(shù)文件作指導(dǎo)，生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，生產(chǎn)技術(shù)低下，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)高。缺乏完善有效的數(shù)據(jù)支持系統(tǒng)對(duì)監(jiān)測數(shù)據(jù)的整合。不能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘分析。

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作的實(shí)施需要完善的風(fēng)險(xiǎn)管理組織體系，在完善的法律體系下，采取科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，才能更好的發(fā)展。

3 ?藥物口服固體制劑特征及其風(fēng)險(xiǎn)管理

口服固體制劑主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑型，口服固體制劑有很多其他制劑不具備的優(yōu)勢。

口服固體制劑品種繁多，應(yīng)用廣泛，主要優(yōu)勢是質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，服用方便。口服固體制劑因其自身的許多優(yōu)點(diǎn)，已成為目前發(fā)展的主要?jiǎng)┬停谏a(chǎn)企業(yè)的數(shù)量及藥物劑型占有率占據(jù)首位。

口服固體制劑在國產(chǎn)化學(xué)制藥中占51.1%，我國所有藥品生產(chǎn)企業(yè)不同化學(xué)藥品共有121 626種，口服固體片劑有47 803種[2]。在國產(chǎn)中藥中口服固體制劑占76.8%。口服固體制劑在OTC中占有較大比例，據(jù)SFDA數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)中收集相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，企業(yè)生產(chǎn)的不同保健品有11 708種，口服固體制劑占總數(shù)的67.7%。

2010年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到藥品不良反應(yīng)報(bào)告692 904例，口服制劑占37.0%，嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報(bào)告109 991例，口服制劑占19.7%。口服固體制劑具有其他制劑沒有的優(yōu)勢，在生產(chǎn)及臨床應(yīng)用方面存在很大優(yōu)勢，通過對(duì)口服固體制劑質(zhì)量監(jiān)督抽查狀況進(jìn)行安全分析，口服制劑存在不合格的情況，說明口服制劑存在風(fēng)險(xiǎn)。藥品GMP明確規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，對(duì)口服固體制劑實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理非常必要。

4 ?藥物口服固體制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模型

對(duì)藥物口服固體制劑實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，按ICH風(fēng)險(xiǎn)管理流程，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。采用RRF（residual renal function殘余腎功能）法對(duì)口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)劃分等級(jí)，執(zhí)行相應(yīng)的管理方法。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是風(fēng)險(xiǎn)管理的首步，包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別分析與評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)。分析識(shí)別主要采用流程圖法，從生產(chǎn)每流程中相關(guān)的人、機(jī)、法、環(huán)等環(huán)節(jié)活動(dòng)進(jìn)行分析。確定生產(chǎn)工藝流程后，分析每個(gè)子步驟，對(duì)現(xiàn)場相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行調(diào)查。結(jié)合流程圖，確定影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，擬確定產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)已識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，通過分析每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入描述，對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過程進(jìn)行分析。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是將已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)通過分析后評(píng)價(jià)其嚴(yán)重性，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的劃分可采用高中低等定性描述[3]。

對(duì)口服固體制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，常用的風(fēng)險(xiǎn)控制措施主要有持續(xù)完善硬件設(shè)施與標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）及組織人員培訓(xùn)等，所有措施必須依據(jù)企業(yè)GMP管理體系實(shí)施要求進(jìn)行變更控制、確認(rèn)與驗(yàn)證等。風(fēng)險(xiǎn)審核以評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的有效性及適用性，判斷風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施中各實(shí)施的效果是否達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。定期回顧風(fēng)險(xiǎn)事件，持續(xù)提高風(fēng)險(xiǎn)管理水平。

5 ?基于FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法的依非韋倫片質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

采用FMEA，對(duì)依非韋倫片實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，主要評(píng)估該產(chǎn)品的活性成分、共線設(shè)備清潔有效性及產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

風(fēng)險(xiǎn)分析具體到FMEA中，失效因子可能造成失效模式的發(fā)生。對(duì)依非韋倫片各生產(chǎn)流程中存在的失效影響后果進(jìn)行評(píng)價(jià)，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量，工藝操作確定。

依非韋倫片生產(chǎn)工藝為普通的濕法制粒工藝，主要分為配料，濕法制粒、干燥，總混，壓片，包衣與塑瓶包裝步驟。每一步驟按規(guī)定要求達(dá)到預(yù)期目的。

依非韋倫片活性成分的獨(dú)特物理性質(zhì)，可能導(dǎo)致的制劑的溶出度不合格風(fēng)險(xiǎn)。通過控制其活性成分的顆粒度等物理指標(biāo)，造粒工藝控制，開發(fā)顆粒溶出度測定方法深度研究工藝對(duì)溶出度的影響以降低溶出度不合格的風(fēng)險(xiǎn)，屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面清潔不徹底，可能導(dǎo)致產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。依非韋倫片的活性成分不溶于水，使用車間已建立的設(shè)備清潔程序，清潔后設(shè)備表面仍有可見殘留，無法達(dá)到預(yù)期的可接受標(biāo)準(zhǔn)，可能對(duì)其他共線產(chǎn)品有潛在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。清潔可靠性較差，此風(fēng)險(xiǎn)通過常規(guī)目測識(shí)別及取樣檢測可識(shí)別，屬于高風(fēng)險(xiǎn)。因此需要根據(jù)產(chǎn)品特性，開發(fā)新的清洗程序，如增加清潔溶劑，細(xì)化清潔步驟與目測要求等，對(duì)新開發(fā)的清潔程序進(jìn)行清潔驗(yàn)證以證明清潔程序的有效性，并增加周期性的清洗監(jiān)測，包括對(duì)清洗劑殘留限度的檢測，將污染與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制在低風(fēng)險(xiǎn)水平。

包衣過程中如果配置的包衣漿液未完全溶解，可導(dǎo)致包衣噴頭堵塞及包衣外觀缺陷，分析其根本原因是部分配漿罐未配置攪拌漿轉(zhuǎn)速顯示，操作人員憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速，開始噴液前未檢查漿液是否完全溶解導(dǎo)致。通過對(duì)配漿罐進(jìn)行改造，增加漿轉(zhuǎn)速顯示，并在程序中規(guī)定轉(zhuǎn)速范圍、攪拌時(shí)間及開始噴液前的漿液溶解檢查等措施，未影響產(chǎn)品質(zhì)量要素的可靠性或可檢測性影響較小。出現(xiàn)此風(fēng)險(xiǎn)可能性發(fā)生概率小。屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

依非韋倫片經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析實(shí)施控制措施后，RPN值明顯降低。采用FMEA法對(duì)依非韋倫片實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有效降低了風(fēng)險(xiǎn)級(jí)數(shù)。FMEA是持續(xù)的動(dòng)態(tài)過程，要在不斷變化中改進(jìn)優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量與企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。

6 ?結(jié)語

該研究以藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為研究對(duì)象，探討口服固體制劑生產(chǎn)狀況，采用不同的風(fēng)險(xiǎn)管理工具對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模式進(jìn)行市政研究。實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是藥品GMP的規(guī)定。構(gòu)建科學(xué)適用的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模型，是有效實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的保障。

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（收稿日期：2019-07-24）