肝硬化結(jié)節(jié)和早期肝癌的病理基礎(chǔ)及MRI診斷和鑒別

毛思月， 謝傳淼

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，大部分HCC發(fā)生于乙肝病毒或丙肝病毒引起的肝硬化基礎(chǔ)上。HCC實(shí)際上是一個(gè)連續(xù)的、多步驟進(jìn)展的癌變病理過程[1]。本文對肝硬化結(jié)節(jié)的病理基礎(chǔ)及分類、癌變的多步驟進(jìn)程、早期HCC的影像學(xué)診斷和鑒別進(jìn)行概述，希望能為肝硬化結(jié)節(jié)及肝癌的早期診斷提供一定參考。

肝硬化結(jié)節(jié)的病理基礎(chǔ)及分類

肝硬化是指肝臟慢性炎癥反復(fù)導(dǎo)致肝損傷、肝實(shí)質(zhì)破壞， 激發(fā)肝細(xì)胞再生，同時(shí)伴隨著肝纖維化及纖維崩解的反復(fù)發(fā)作，使纖維組織包繞肝實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)，取代正常的肝小葉結(jié)構(gòu)。肝硬化結(jié)節(jié)是在肝硬化背景下，肝細(xì)胞和周圍間質(zhì)增生形成的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)[2]。根據(jù)國際胃腸病學(xué)大會1995年提出的分類，在慢性肝病患者中發(fā)現(xiàn)的肝結(jié)節(jié)性病變可分為以下幾類[3]。

1.再生結(jié)節(jié)

再生結(jié)節(jié)(regenerative nodule，RN)為良性的肝硬化結(jié)節(jié)，主要是因?yàn)楦渭?xì)胞壞死、血供改變或其它因素導(dǎo)致肝細(xì)胞及間質(zhì)增生，周圍圍繞著纖維間隔，大部分由單層或雙層肝細(xì)胞板形成，細(xì)胞無異形性，無正常匯管區(qū)和門靜脈，其結(jié)構(gòu)和血供與正常肝細(xì)胞相仿 ，主要由門靜脈供血。再生結(jié)節(jié)主要包含以下幾類：單腺泡再生結(jié)節(jié)(僅有一條門靜脈通路)、多腺泡再生結(jié)節(jié)(具有多條門靜脈通路)、硬化性結(jié)節(jié)、段或葉的增生及局灶性結(jié)節(jié)樣增生[4]。

2.異型增生結(jié)節(jié)

異型增生結(jié)節(jié) (dysplastic nodule，DN)指直徑<1 mm的一簇異形增生細(xì)胞，若直徑>1 mm，則稱之為異型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule，DN)[5]。DN的直徑多小于15 mm，邊界可模糊或清晰，結(jié)節(jié)內(nèi)肝細(xì)胞密度增高，細(xì)胞內(nèi)含更多的銅和鐵，因而可在MR T1WI上呈高信號；大部分結(jié)節(jié)尚保持正常血供，少部分出現(xiàn)非配對動(dòng)脈供血，門脈血供減少。而根據(jù)異形的程度，可分為低級別異型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodules，LGDN)和高級別異型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodules，HGDN)[6]。

LGDN 顯微鏡下表現(xiàn)：邊界清晰、周圍有纖維組織包繞的結(jié)節(jié)，細(xì)胞無明顯異形性，以大細(xì)胞改變?yōu)橹鳎瑹o間質(zhì)內(nèi)非配對動(dòng)脈，無膨脹性生長，肝板厚度為1～2層細(xì)胞，不含假腺樣結(jié)構(gòu)。HGDN鏡下表現(xiàn)：細(xì)胞異形性增加，以小細(xì)胞改變?yōu)橹鳎蛎浶陨L，細(xì)胞密度≥正常的2倍，肝板厚可達(dá)3層細(xì)胞，可見假腺樣結(jié)構(gòu)及脂肪變、嗜堿性變，間質(zhì)內(nèi)可見非配對動(dòng)脈，部分HGDN內(nèi)可有微小HCC形成[7]。

在MR T2WI上RN多呈低信號，T1WI上呈等或高信號(圖1)，在DWI上呈等信號。RN在T1WI上的高信號特征可能與脂肪、蛋白或銅沉積有關(guān)，而在T2WI上呈低信號可能與含鐵血黃素沉著、鐵質(zhì)沉積或周圍纖維包膜形成有關(guān)。部分RN在T1WI上呈低信號，亦可能與鐵質(zhì)沉積有關(guān)。而RN在T2WI上極少呈現(xiàn)為高信號。RN主要為門靜脈供血，增強(qiáng)掃描時(shí)的強(qiáng)化程度與肝實(shí)質(zhì)相仿，在周邊纖維分隔的強(qiáng)化襯托下，在延遲期RN可呈等或稍低信號[12]。通常RN病灶內(nèi)的肝細(xì)胞功能正常，因此在肝細(xì)胞特異性對比劑增強(qiáng)掃描肝膽期圖像上RN多呈等信號，但有少數(shù)RN只能攝取、不能分泌對比劑，因而在肝膽特異期可呈高信號。

RN通常多發(fā)或彌漫散布于整個(gè)肝臟，CT平掃圖像上，多數(shù)RN呈等密度或略高密度，部分結(jié)節(jié)周圍可見稍低密度纖維間隔；增強(qiáng)掃描門靜脈期圖像上，由于纖維間隔的強(qiáng)化，RN可表現(xiàn)為略低密度結(jié)節(jié)[11]。

3.小肝癌

小肝癌(small HCC，sHCC)是指直徑≤20 mm的HCC結(jié)節(jié)，分為以下兩個(gè)類型： a)早期肝細(xì)胞癌(early HCC，eHCC)，通常表現(xiàn)為邊界不清的結(jié)節(jié)狀病灶。顯微鏡下，eHCC作為一種高分化腫瘤，與周圍的肝實(shí)質(zhì)僅有細(xì)微差別，與HGDN的鏡下表現(xiàn)十分相似，因而組織學(xué)上鑒別兩者非常困難，結(jié)節(jié)內(nèi)匯管區(qū)的間質(zhì)內(nèi)可見腫瘤浸潤是其與HGDN鑒別的最重要的病理學(xué)特征[8]；b)進(jìn)展期小肝癌(small and progressed HCC，spHCC)，與典型的大HCC有相同的組織學(xué)表現(xiàn)，是明確的生物學(xué)進(jìn)展性結(jié)節(jié)，邊緣清楚，腫瘤無門靜脈血供，由完全發(fā)育的非配對動(dòng)脈供血，可侵犯病灶內(nèi)門靜脈分支及出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[9]。

圖1患者，男，50歲，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位一周，病理證實(shí)為肝硬化再生結(jié)節(jié)(RN)。a)T1WI上肝右葉可見一類圓形腫塊呈稍高信號(箭)；b)T2WI上病灶呈稍低信號(箭)；c)DWI上病灶呈等信號(箭)；d)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，病灶無明顯強(qiáng)化(箭)；e)門脈期，病灶呈相對稍低信號(箭)；f)延遲期，病灶呈等信號(箭)。

表1 肝硬化結(jié)節(jié)及早期肝細(xì)胞癌的病理及影像學(xué)表現(xiàn)

4.交界性結(jié)節(jié)

CT平掃圖像上DN與RN相仿，常表現(xiàn)為等或高密度。大多數(shù)DN的動(dòng)脈供血與肝實(shí)質(zhì)相仿，而其門靜脈供血可能略有減少，因此，在CT各期增強(qiáng)圖像上，與周圍的肝組織相比大部分DN呈等密度，或在門靜脈期或(和)延遲期呈現(xiàn)為稍低密度[2]。隨著惡性程度的增加，DN內(nèi)門脈供血逐漸減少，少部分HGDN的動(dòng)脈供血輕度增多，因而在增強(qiáng)動(dòng)脈期表現(xiàn)為部分或完全強(qiáng)化的結(jié)節(jié)。部分DN的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為在乏血供的低密度結(jié)節(jié)中出現(xiàn)較小的富血供高密度結(jié)節(jié)，稱之為“結(jié)中結(jié)”改變，可能為HGDN中含有微小HCC灶的表現(xiàn)[7]。

肝細(xì)胞結(jié)節(jié)進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的多步癌變過程

本文對PAPP的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并將PAPP單獨(dú)的添加到PA6中，研究了不同添加量下PAPP對PA6復(fù)合材料的阻燃效果。同時(shí)，由于本文研究的是聚焦磷酸哌嗪的合成表征及其在PA6中的阻燃效果，由于時(shí)間關(guān)系，力學(xué)性能的測試尚未涉及，將會在以后的研究中繼續(xù)探索聚焦磷酸哌嗪對材料力學(xué)性能的影響情況。

肝結(jié)節(jié)向原發(fā)性肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)變機(jī)制非常復(fù)雜，是環(huán)境、遺傳、多種細(xì)胞因子、癌基因或外部刺激因素等共同參與的多步驟癌變過程[7,10]。當(dāng)肝細(xì)胞脫離正常生長進(jìn)程，在不斷再生的過程中部分形成再生結(jié)節(jié)、異形增生及異形增生結(jié)節(jié)，最終進(jìn)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。在該癌變過程中，肝細(xì)胞脂肪含量增加、透明樣變和細(xì)胞核異形性逐漸更為顯著，肝細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，Kupffer細(xì)胞密度逐漸降低或消失，而肝細(xì)胞密度增加，肝板增厚，在影像上可形成“馬賽克征”；肝血竇毛細(xì)血管化以及新生血管生成(非配對動(dòng)脈)，腫瘤內(nèi)門脈血流減少而異常動(dòng)脈供血逐漸增多；由于微膽管的損傷以及肝細(xì)胞有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的表達(dá)減少，對肝細(xì)胞特異性對比劑的攝取及排泄減少，腫瘤在肝膽期呈低信號。肝硬化結(jié)節(jié)及早期肝細(xì)胞癌的病理及影像學(xué)表現(xiàn)的對比詳見表1。

肝硬化結(jié)節(jié)及早期肝癌的影像學(xué)診斷及鑒別

1.RN的影像學(xué)表現(xiàn)

值得一提的是，以往我們所說的大再生結(jié)節(jié)(直徑≥8 mm的肝硬化結(jié)節(jié)，具有完整的網(wǎng)織纖維結(jié)構(gòu)，無浸潤性邊緣，無惡變)、腺瘤樣增生以及不典型腺瘤樣增生結(jié)節(jié)均屬于DN，而新的WHO腫瘤病理分類中不再使用這些舊名稱[4]。

DN的MRI表現(xiàn)多樣，信號強(qiáng)度與再生結(jié)節(jié)和早期HCC有部分重疊。在T1WI上LGDN常呈高或等信號，而HGDN的信號變化較大，可呈低、等或高信號；在T2WI上LGDN常呈低信號，HGDN則為等或稍高信號(圖2)。由于鐵質(zhì)沉積，部分DN在T1WI和T2WI上均呈低信號。大部分DN在DWI上呈等信號，少部分HGDN在DWI上呈稍高信號(圖3)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，1998年，中國參與綠色食品開發(fā)的企業(yè)有619個(gè)，綠色食品產(chǎn)品銷售額為285億元，實(shí)現(xiàn)利潤17億元。

2.DN的影像學(xué)表現(xiàn)

交界性結(jié)節(jié)( borderline nodules)是指HGDN與eHCC之間的臨界病灶。

依據(jù)水利普查的內(nèi)容可以預(yù)期形成水資源、水利工程、社會經(jīng)濟(jì)用水、水資源開發(fā)利用和保護(hù)、水土保持等方面的檔案材料，以及水利行業(yè)能力建設(shè)、灌區(qū)基本情況、地下水取水井等專項(xiàng)檔案材料。檔案的存貯介質(zhì)包括管理文件、調(diào)查、匯總統(tǒng)計(jì)的紙質(zhì)資料，也包括錄入的電子文檔以及數(shù)據(jù)庫與相關(guān)專用軟件資料。

圖2 患者，男，40歲，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位10天，最終病理證實(shí)為低級別異型增生結(jié)節(jié)(LGDN)伴脂肪變性。a)同相位T1WI，肝內(nèi)S7段內(nèi)有一等信號小結(jié)節(jié)(箭)；b)反相位上病灶呈低信號(箭)，提示脂肪變；c)DWI上病灶呈等信號(箭)；d)T2WI上病灶呈稍低信號(箭)；e)壓脂T1WI上病灶呈稍低信號(箭)；f)增強(qiáng)動(dòng)脈期，病灶強(qiáng)化不明顯(箭)；g)門脈期顯示病灶呈相對低信號(箭)；h)普美顯增強(qiáng)肝膽期，顯示病灶呈等信號(箭)。

圖3患者男，27歲，腺瘤樣增生伴不典型增生(HGDN)。a)壓脂T2WI上肝右葉腫塊呈稍高信號(箭)；b)T1WI上病灶呈等或稍低信號(箭)；c)DWI上病灶呈稍高信號(箭)；d)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，顯示病灶有明顯強(qiáng)化(箭)；e)門脈期顯示病灶強(qiáng)化減退呈低信號(箭)；f)延遲期顯示病灶呈低信號(箭)。

“耳,宗脈之所聚也,若精氣調(diào)和,則腎臟強(qiáng)盛,耳聞五音,若勞傷氣血……則耳聾,然五臟六腑十二經(jīng)脈皆有絡(luò)于耳。”耳與臟腑、經(jīng)脈關(guān)系密切。耳針療法指用針刺或其他方法刺激耳郭穴位以疏通經(jīng)絡(luò)、防治全身疾病的方法。若臟腑發(fā)生病變,也可以在相應(yīng)的耳穴上反應(yīng)出來。與消化相關(guān)的穴位分布在耳輪腳附近,刺激該處的耳穴可以調(diào)整腸胃,抑制食欲,調(diào)節(jié)水液代謝,除濕祛痰,最終達(dá)到消脂減肥的效果。常用的減肥耳穴有:脾、胃、神門、饑點(diǎn)、內(nèi)分泌。

大多數(shù)LGDN主要由門靜脈供血，因此，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈晚期圖像上LGDN常無明顯強(qiáng)化或僅輕微強(qiáng)化，在門靜脈期或延遲期圖像上可呈等或稍低信號，而在肝膽特異期可呈等信號(圖2)。約有20%～30%HGDN出現(xiàn)動(dòng)脈供血增多，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)動(dòng)脈晚期表現(xiàn)為輕度、中度、甚至明顯強(qiáng)化，而門靜脈期或延遲期則表現(xiàn)為相對等或低信號，在肝膽特異期表現(xiàn)為相對低信號。

圖4 肝內(nèi)多發(fā)HCC(病理證實(shí)S5肝段內(nèi)小結(jié)節(jié)為高分化HCC，S7段較大腫塊為低分化HCC)。 a)T2WI顯示S5肝段內(nèi)有一小結(jié)節(jié)(短箭)，邊界欠清，S7肝段內(nèi)有較大類圓形病灶呈明顯高信號(長箭)；b)壓脂T2WI 上小結(jié)節(jié)呈稍高信號(箭)；c)DWI上小結(jié)節(jié)呈稍高信號(箭)；d)T1WI上小結(jié)節(jié)呈等信號(箭)；e)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，小結(jié)節(jié)灶強(qiáng)化不明顯(箭)；f)門脈期圖像上小結(jié)節(jié)呈略低信號(箭)；g)延遲期圖像上小結(jié)節(jié)呈稍低信號(箭)；h)普美顯注射20min肝膽期圖像上小結(jié)節(jié)部分呈低信號，部分可見對比劑攝取(箭)。

3.早期肝細(xì)胞癌的診斷

eHCC作為一種高分化腫瘤，與HGDN在常規(guī)CT及MRI檢查中幾乎無法區(qū)分。eHCC在CT平掃上常表現(xiàn)為等或稍低密度，在T1WI呈等或稍低信號，T2WI多呈稍高信號，與HGDN鑒別較困難。且部分eHCC不表現(xiàn)出像典型HCC那樣動(dòng)脈期強(qiáng)化門脈期迅速廓清的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式，動(dòng)脈期常強(qiáng)化不明顯，因而給診斷帶來較大的困難，但是多數(shù)eHCC在肝細(xì)胞特異性對比劑增強(qiáng)檢查肝膽期呈明顯的低信號(圖4)，因而當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)在肝膽特異期呈低信號，可以提示其為癌變或癌前病變，再結(jié)合其T2WI稍高信號或DWI高信號的特征，或短期內(nèi)觀察后進(jìn)展為富血供病灶，則高度提示可能為HCC，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行治療。

偉翔還托北京的朋友給我買了全套的《百家講壇》，他說：“曉薇，你做家庭主婦是委屈了些，我也在托朋友給你找工作。”

eHCC還可以呈現(xiàn)“結(jié)中結(jié)”的表現(xiàn)，即在HGDN結(jié)節(jié)中合并微小的HCC病灶。該病變在MRI T2WI上表現(xiàn)為低信號結(jié)節(jié)中出現(xiàn)高信號灶，在T1WI上表現(xiàn)為低信號的大結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)等信號結(jié)節(jié)。

肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)展為肝細(xì)胞癌通常經(jīng)歷了一個(gè)較長的多步驟癌變過程：再生結(jié)節(jié)-異型增生灶-異型增生結(jié)節(jié)-肝細(xì)胞癌，在此過程的不同階段，肝結(jié)節(jié)性病變會有其特定的表現(xiàn)，其中以病理特征及影像表現(xiàn)最為突出，詳見表1。熟悉肝細(xì)胞結(jié)節(jié)的這些特征性表現(xiàn)，可以加深理解肝癌的癌前病變及早期肝癌的診斷要點(diǎn)，進(jìn)一步提高對肝硬化結(jié)節(jié)癌前病變及早期肝癌的診斷準(zhǔn)確性。