銀杏內酯注射液治療急性腦梗死療效及對神經功能的影響

張佳潔，董 瑞，劉艷芳

（1.北京核工業醫院藥劑科，北京 102413；2.北京核工業醫院神經內科，北京 102413）

急性腦梗死（ACI）是神經內科常見的缺血性腦血管疾病，好發于中老年人群，病理基礎為腦動脈管腔狹窄或閉塞導致局部腦組織缺血、缺氧，進而發生腦組織軟化和缺血、壞死[1]。ACI 具有發病率高、病死率高和致殘率高等特點，嚴重威脅患者的健康和生命[2-3]。本病多數于安靜狀態下起病，動態起病者多為心源性腦梗死，部分ACI 患者發病之前可能有短暫性腦缺血發生，癥狀進行性、波動性加重，并于數小時或數日達到高峰[4]。ACI 的臨床表現與腦梗死灶的位置和大小密切相關，主要表現為偏癱、偏身感覺障礙、失語、眩暈、復視、共濟失調等局灶性神經功能缺損癥狀。可伴有昏迷、頭痛、惡心嘔吐、癲癇發作、意識障礙等非特異性臨床表現[5]。ACI 的發病與高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種疾病有關，上述多種因素均可導致血液動力學異常和動脈血管狹窄，最終發生腦動脈的嚴重狹窄或閉塞，腦組織血液供應減少或中斷，誘發腦組織壞死。動脈粥樣硬化是ACI 最基本的病理改變，高血壓、高脂血癥、糖尿病等多種內科慢性疾病促進了動脈粥樣硬化的發生，另外，抗磷脂抗體綜合征、結締組織病、細菌或病毒感染所致動脈炎也是導致腦動脈狹窄或閉塞的重要因素[6]。近年來，隨著中國社會老齡化的加劇和人們生活、工作方式的改變，ACI 的發病率有增加趨勢[7]。恢復病變區域血液供應、改善缺血、缺氧狀態，治療腦組織缺血再灌注損傷，恢復患者的神經功能是ACI 治療的重要組成部分，也是近年來神經內科醫師研究的熱點。目前，臨床多應用抗血小板藥物、腦細胞營養藥物、他汀類藥物等治療缺血性腦血管疾病，可在一定程度上緩解癥狀，但對神經功能的恢復效果仍然不理想[8]。銀杏內酯注射液是由中藥銀杏提取物制成的中藥針劑，主要成分為銀杏二萜內酯及白果內酯，具有活血化瘀、通經活絡的功效，適應于缺血性腦血管疾病的臨床治療[9-10]。本研究在常規治療基礎上應用銀杏內酯注射液治療ACI，以探討銀杏內酯注射液治療ACI 療效及對神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院神經內科2017 年1 月—2019 年1 月收治的ACI 患者96 例，按照隨機數字表法分為2 組，每組48 例。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]中的診斷標準，并經過影像學診斷明確責任病灶。本研究經過醫院倫理審查后批準（批號：2019-SR-068），所有入選研究對象及家屬均知情同意并簽署協議書。

納入標準：1）符合ACI 診斷標準：具備急性發作的局灶性或全面性神經功能缺損癥狀，上述癥狀或體征持續＞24 h 或影像學檢查出現責任病灶，并排除非血管性因素和腦出血。2）年齡40～80 歲。3）首次發病，發病時間＜72 h。4）既往無腦血管疾病史。5）意識清楚，能夠配合臨床治療和觀察。6）生命體征平穩。

排除標準：1）出血性腦梗死。2）心源性腦梗死。3）既往有創傷、手術等其他原因導致的神經功能障礙性疾病。4）入組前2 周內應用抗凝或激素類藥物。5）合并心肝腎等臟器嚴重功能不全或精神異常。6）出現意識障礙。7）過敏體質或對本研究所應用藥物過敏。

1.2 方法 兩組均參照文獻[11]給予常規治療，包括臥床休息、吸氧、營養腦細胞、改善腦循環、抗血小板聚集等，并調節血壓、血糖、血脂于正常范圍。治療組在此治療基礎上給予銀杏內酯注射液（成都百裕制藥股份有限公司生產，規格，2 mL/支，批號：20161208）靜脈滴注，10 mL/次，每日1 次，兩組均連續治療14 d 后觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能缺損評分 治療前及治療結束后第2 天應用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[12]評價神經功能缺損情況，該量表共包括語言、感覺、視野、肢體運動等15 項內容，分值為0～42 分，評分越高表示神經功能缺損狀況越嚴重。

1.3.2 Barthel 指數評分 應用改良Barthel 指數評分[13]評價日常生活能力，共包括穿衣、吃飯、修飾、活動、上樓梯等10 項內容，分值為0～100 分，評分越高表示日常生活能力越好。

1.3.3 實驗室檢查 治療前及治療后第2 天采集兩組清晨空腹靜脈血8 mL，分裝于2 個無菌試管，1 個試管測定血液流變學指標，包括全血高切黏度（HSV）、全血低切黏度（LSV）、血漿黏度（PSV）和紅細胞比容（HCT）；另一試管以3 000 r/min 轉速離心10 min，靜置1 h 分離血清置于-80 ℃冰箱內待測。應用酶聯免疫法測定血清血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平，試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司，操作過程均嚴格按照說明書進行。

1.4 療效觀察 療程結束后根據NIHSS 評分變化情況評價療效，NIHSS 評分較治療前減少＞90%為痊愈；減少≤90%，＞45%為顯效；減少≤45%，＞18%為有效；減少≤18%或增加為無效。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0 軟件分析統計數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，計數資料采用構成比或率表示，組間總有效率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組和治療組患者性別、年齡、發病至就診時間、體質量、病變部位、合并癥等基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 療程結束后，治療組總有效率達到91.7%，對照組為75.0%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組NIHSS 評分、Barthel 指數評分比較 治療前兩組NIHSS 評分、Barthel 指數評分差異均無統計學意義（P＞0.05），治療2 周后，與治療前比較，兩組NIHSS 評分降低（P＜0.01），Barthel 指數評分升高（P＜0.01），治療組NIHSS 評分低于對照組（P＜0.01），Barthel 指數評分高于對照組（P＜0.01），見表3。

2.4 兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比較 治療前兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平差異無統計學意義（P＞0.05），與治療前比較，治療后兩組血清VEGF、Ang-Ⅱ水平升高（P＜0.01），AGFAP 水平降低（P＜0.01），治療后治療組血清VEGF、Ang-Ⅱ水平高于對照組（P＜0.01），GFAP 水平低于對照組（P＜0.01），見表4。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the patients of two groups

2.5 兩組血液流變學指標比較 治療前兩組HSV、LSV、PSV 和HCT 差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組上述指標均顯著下降（P＜0.01），治療組均低于對照組（P＜0.01），見表5。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical effects between the patients of two groups 例

表4 兩組患者治療前后血清VEGF、Ang-Ⅱ、GFAP 水平比較（x±s）Tab.4 Comparison of serum VEGF，Ang-II and GFAP levels before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

表5 兩組患者治療前后HSV、LSV、PSV 和HCT 比較（x±s）Tab.5 Comparison of HSV，LSV，PSV and HCT before and after treatment between the patients of two groups（x±s）

3 討論

腦血管疾病目前已成為中國老年人死亡病因的首位，且發病率呈逐年遞增趨勢，尤其ACI 發病率較高，進展快，患者病情往往較為嚴重，對患者健康和生命的威脅更大[14-15]。本病神經功能損傷過程包括兩個方面，首先腦組織供血動脈狹窄或閉塞，神經細胞發生缺血、缺氧性損傷，另外，治療后腦組織恢復血液供應，缺血再灌注形成大量炎癥因子和氧自由基，對神經細胞再次產生損傷，保護患者的神經功能是本病治療的重要組成部分。ACI 的發病與患者的血液黏稠度高、血小板聚集功能增強呈正相關，故降低血液黏稠度、改善血液高凝狀態、抗血小板聚集、改善腦組織的血液循環是ACI 治療的主要原則[16]。腦梗死屬中醫學“眩暈”“中風”的范疇，其主要病機為氣血瘀滯、脈絡瘀阻，故中醫治療原則為活血化瘀通絡。銀杏內酯注射液主要成分為銀杏內酯（A、B、C、M、J）等二萜內酯和白果內酯，具有活血化瘀、通經活絡的功效，廣泛應用于瘀血阻絡所致缺血性腦卒中的臨床治療，其中銀杏內酯是傳統中藥銀杏葉的重要藥用成分，而銀杏葉具有活血化瘀、通絡止痛、化濁降脂的功效，用于瘀血阻絡、中風偏癱、胸痹心痛的中醫治療。西醫學研究發現銀杏內酯可通過抑制血小板活化因子受體途徑發揮抗血小板聚集作用[17]，而血小板活化因子是目前發現體內作用最強的血小板聚集誘導劑，可促進血小板活化、介導炎癥介質的合成、加重血管內皮損傷，從而參與腦血栓形成[18]。而白果內酯在促進血管內皮增生、維持血管內皮完整性方面具有重要作用。王保和等[19]的研究發現銀杏內酯注射液可多環節、多靶點控制危險因素對缺血性腦卒中的影響，治療腦梗死有良好的臨床療效。季傳平等[20]對天津中醫藥大學第二附屬醫院等11 個中心的119 例重癥缺血性腦卒中患者在常規治療基礎上應用銀杏內酯注射液，與同期病情相匹配、未應用銀杏內酯注射液的患者比較，臨床效果更佳，且成本效果比（藥物經濟學指標） 更優。本研究發現治療后治療組NIHSS 評分、Barthel 指數評分改善情況優于對照組，治療總有效率也顯著高于對照組，表明在常規治療基礎上應用銀杏內酯注射液，可有效改善ACI患者的神經功能，提高療效。

GFAP 是一種酸性蛋白，也是腦組織和脊髓中星形膠質細胞的特異性標志物，在生理狀態下對神經元和神經纖維均具有保護、營養和支持作用，并參與神經元的電生理作用。ACI 發病時，血管內皮細胞通透性增加，基底膜破裂，GFAP 從腫脹的星形細胞內釋放進入血液循環，其血液含量顯著增加[21]。GFAP 在不同部位腦組織中含量有一定差異，可能與不同部位星形細胞增殖活性存在差異有關，血液中GFAP 含量與ACI 病灶大小和病情程度相關[22]。陳玉梅[23]的研究發現應用丁苯酞注射液可降低ACI患者的血清GFAP 水平，加速腦組織和神經功能恢復。VEGF 是目前發現體內活性最強的促內皮細胞生長因子，可有效促進新生血管形成和局部側支循環的建立，有利于增加微循環血液灌注，改善腦組織缺血、缺氧狀態，并對神經細胞具有營養和保護作用[24]。Ang-II 是一種內分泌型細胞因子，其主要作用靶點位于內皮細胞特異性受體酪氨酸激酶受體-2，Ang-II 可增加血管內皮細胞對VEGF 的敏感性，與VEGF 協同促進血管的重建[25]。陳孝偉等[26]的研究發現ACI 患者會發生Ang-II 和免疫指標的改變，其血液Ang-II 含量和腦梗死的進展有一定的相關性。而郭學義[27]研究發現應用阿司匹林聯合氯吡格雷可有效改善ACI 患者血清VEGF、Ang-II 水平，提高患者的神經功能和日常生活能力，改善預后。血液流變學指標可反映血液的宏觀流動性質，共包括血液黏滯性、血液凝固性、血液變形性、血液流變性及血管流變性等內容，研究表明，ACI 發生與患者血液黏稠度高、血小板聚集功能強及血液中纖維蛋白原含量增高密切相關，而降低血液內纖維蛋白原含量、改善血液高凝狀態、抗血小板聚集為ACI 臨床治療的重要組成部分[28-29]。周錦霞[30]的研究應用重組組織型纖溶酶原激活劑急診溶栓聯合丹紅注射液治療ACI 患者35 例，可有效改善患者血液流變學指標（HSV、LSV、PSV、HCT、纖維蛋白原），緩解患者神經功能缺損癥狀，提高患者的日常生活活動能力。本研究發現治療后治療組血清VEGF、Ang-II 水平高于對照組，GFAP 水平低于對照組，而血液流變學指標HSV、LSV、PSV 和HCT 改善情況也優于對照組，提示在常規治療基礎上應用銀杏內酯注射液，可改善血液流變學指標，調節血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，有利于改善微循環，增加腦組織血流量，從而有效提高ACI 患者的神經功能，這可能是銀杏內酯注射液治療ACI 的重要機制。

綜上所述，銀杏內酯注射液治療ACI 有利于改善血液流變學指標、有效調節血清VEGF、Ang-II、GFAP 含量，改善神經功能，效果顯著。本研究不足之處在于納入病例數較少，隨訪時間短，銀杏內酯注射液對ACI 患者的長期療效有待于進一步觀察。