中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的Meta 分析

潘桂赟，馬 融，閆海虹，戎 萍

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科，天津 300381）

兒童支原體肺炎是由支原體感染引起的呼吸道疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]，是兒童時期的常見病、多發(fā)病。若治療不及時，容易引起多種并發(fā)癥，甚至危及患兒的生命[2]。目前，有不少研究發(fā)現(xiàn)中藥注射劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童支原體肺炎不僅能夠提高臨床療效，而且能夠有效降低應(yīng)用阿奇霉素帶來的不良反應(yīng)。

近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)的報道逐年增多。常見的不良反應(yīng)例如惡心、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)，甚至重型不良反應(yīng)例如過敏性休克、喉頭水腫等都引起了臨床的廣泛關(guān)注[3-4]。但目前尚缺乏系統(tǒng)的回顧性研究，故本研究通過檢索國內(nèi)外的相關(guān)文獻，系統(tǒng)評價中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生率，為小兒支原體肺炎的臨床治療提供可靠的安全性依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗，標注為是否采用盲法、是否分配隱藏、有無隨訪均不限，限中文或英文文獻。

1.1.2 研究對象 符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》（2015）[5]《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》（2017）[6]或《諸福棠實用兒科學》（第8 版）[7]中關(guān)于肺炎支原體肺炎的診斷標準，且均無其他基礎(chǔ)性疾病，年齡＜18 歲，性別、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用中藥注射劑聯(lián)合阿奇霉素，對照組采用阿奇霉素。

1.1.4 結(jié)局指標 報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標準 1）重復發(fā)表的文獻。2）干預(yù)措施中含有中藥注射劑以外其他中藥的文獻。3）未指明不良反應(yīng)為對照組還是治療組發(fā)生。

1.3 文獻來源與檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane Library、PubMed。檢索時限均為建庫至2018 年9 月。同時追蹤納入系統(tǒng)評價/Meta 分析的相關(guān)參考文獻。

檢索詞：中文檢索詞為“支原體肺炎”“中醫(yī)”“中藥”“注射劑”“兒童”“患兒”等，英文檢索詞為“Mycoplasma pneumoniae pneumonia”“Child”、“Traditional Chinese medicine”等，所有檢索均采用主題詞或關(guān)鍵詞檢索。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者根據(jù)納入和排除標準獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果，如遇分歧，交由第3 方參與討論決定。運用NoteExpress 文獻管理軟件及Excel 表管理和提取研究資料，包括納入病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。若納入文獻提供資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系。

1.5 文獻質(zhì)量評價 納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 的標準，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他潛在影響真實性的因素，對上述6 條進行“l(fā)ow”（低度偏倚）“high”（高度偏倚）和“unclear”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

質(zhì)量評價由2 名研究者獨立進行，若遇分歧，則與第3 位研究者共同討論決定。

1.6 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析 運用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2 軟件進行分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）、計量資料采用均數(shù)差（MD），以上效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間（CI）表示。對納入的研究進行異質(zhì)性分析，若P≥0.10，I2≤50%，表明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P＜0.10，I2＞50%，表明存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，進行亞組分析，并采用隨機效應(yīng)模型進行分析。通過繪制漏斗圖識別納入研究中是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 依照本研究制定的檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻1 701 篇，各數(shù)據(jù)庫文獻數(shù)量分別為：CNKI（n=595）、萬方數(shù)據(jù)庫（n=501）、CBM（n=555）、Cochrane Library（n=0）、PubMed（n=50）。通過閱讀文獻標題、摘要及全文，根據(jù)納入及排除標準，最終共納入81 篇文獻。具體流程見圖1。

2.2 文獻篩選和基本特征 本研究納入81 篇中文RCT 文獻，總計7 772 例患兒，其中治療組3 911 例，對照組3 861 例。干預(yù)措施包括9 種中藥注射液：炎琥寧注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、細辛腦注射液、黃芪注射液、復方丹參注射液、雙黃連注射液、清開靈注射液。納入研究的基本特征見表1。

中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的損害類型見表2。納入文獻中報道的不良反應(yīng)均為輕型，未出現(xiàn)重型不良反應(yīng)。其中以消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為主，以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高最為多見，占83.8%（316/377），其次為注射部位不良反應(yīng)，占9.3%（35/377）與皮膚及黏膜損害，占5.8%（22/377）等。

圖1 文獻篩選納入流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.3 納入研究質(zhì)量評價 納入的81 個RCT，其中有18 篇文獻采用“隨機數(shù)字表法”分組，僅有2 篇文獻注明實施了盲法，所有文獻均未注明實施分配隱藏，且均無退出或失訪病例的記錄，選擇性報告結(jié)果和其他偏倚均為“unclear”。偏倚風險評價見圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的Meta 分析 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生率（9.64%）明顯低于對照組（21.24%）。Meta 分析結(jié)果顯示，研究之間存在中度異質(zhì)性（P＜0.05，I2=53%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計量OR 值及95%CI 為0.40[0.32，0.50]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗，治療組和對照組之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖3。分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，可能是存在臨床異質(zhì)性，因此從不良反應(yīng)類型、不同干預(yù)措施方面分別進行亞組分析，其中選擇了報道較多的不良反應(yīng)類型：消化系統(tǒng)、注射部位、皮膚及黏膜的不良反應(yīng)。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的亞組分析 納入80 篇文獻，報告主要表現(xiàn)為：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，治療組納入患兒3 883 例，共計發(fā)生316 例次不良反應(yīng)。根據(jù)治療組措施不同，分為炎琥寧注射液組（11 篇）、喜炎平注射液組（5 篇）、熱毒寧注

射液組（9 篇）、痰熱清注射液組（45 篇）、黃芪注射液組（4 篇）、復方丹參注射液組（3 篇）。因細辛腦注射液組、雙黃連注射液組和清開靈注射液組均為1 篇文章，未進行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，納入的干預(yù)措施中喜炎平注射液、痰熱清注射液、復方丹參注射液組均存在異質(zhì)性（P＜0.05），所以采用隨機效應(yīng)模型進行分析，其中痰熱清注射液、黃芪注射液和雙黃連注射液組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其他亞組均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的損害類型Tab.2 Damage types of adverse reaction of Chinese medicine injections in adjuvant treatment of children’s mycoplasma pneumoniae pneumonia

2.4.2.2 皮膚及黏膜不良反應(yīng)的亞組分析 納入21 篇文獻，報告主要表現(xiàn)為：皮疹、瘙癢，治療組納入患兒1 048 例，共計發(fā)生22 例次不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計量OR 值及95%CI 為0.53[0.33，0.86]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗，治療組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4.2.3 注射部位不良反應(yīng)的亞組分析 納入10 篇文獻，報告主要表現(xiàn)為：局部血管疼痛，治療組納入患兒509 例，共計發(fā)生35 例次不良反應(yīng)。Meta 分析結(jié)果顯示，研究之間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。所有樣本的合并統(tǒng)計量OR 值及95%CI 為0.86[0.53，1.39]，菱形處于中間線的左側(cè)。經(jīng)Z 檢驗，治療組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4.3 發(fā)表偏倚 本研究按納入文獻報道的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，圖形以O(shè)R 值0.40 為中心，大樣本集中在中上端，小樣本集中在下端，基本呈對稱的漏斗狀，發(fā)表偏倚較小。見圖4。

3 討論

目前，多個研究表明中藥注射劑在治療兒童支原體肺炎時顯示其優(yōu)越性[8-88]。然而，近年來中藥注射劑的安全性卻引發(fā)了社會的廣泛關(guān)注。本研究旨在通過Meta 分析方法，對臨床中使用中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎時產(chǎn)生不良反應(yīng)的文獻進行綜合定量分析，并通過亞組分析其具體不良反應(yīng)癥狀和干預(yù)措施。研究結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），同時文獻中報道最多的3 個表現(xiàn)類型依次為消化系統(tǒng)83.8%、注射部位9.3%、皮膚及黏膜損傷5.8%，臨床使用時應(yīng)提前做好相應(yīng)的防治措施，確保其安全使用。由于本研究限制了病種和年齡，所以臨床異質(zhì)性較低，結(jié)果比較可靠。

圖2 納入研究的各偏倚風險Fig.2 Risk of bias in included studies

圖3 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)的Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of adverse reaction of Chinese medicine injections in adjuvant treatment of children’s mycoplasma pneumoniae pneumonia

本研究采用Cochrane Handbook 推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻的質(zhì)量。結(jié)果顯示，納入的81 篇文獻質(zhì)量普遍較低，其中有18 篇采用正確的隨機方法，僅有2 篇注明實施了盲法，所有文獻均未注明實施分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實施偏倚。雖然小樣本效應(yīng)評估顯示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，但納入研究均為國內(nèi)文獻，并未發(fā)現(xiàn)符合納入標準的英文文獻，可能對結(jié)果造成一定影響。

表3 亞組分析結(jié)果Tab 3 Results of subgroup analysis

圖4 中藥注射劑輔助治療兒童支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖Fig.4 Funnel diagram of the incidence of adverse reactions of children with mycoplasmal pneumonia treated with Chinese medicine injection

本研究提示中藥注射劑治療小兒支原體肺炎不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素與不同干預(yù)措施有關(guān)，且不同損害類型之間的不良反應(yīng)發(fā)生率具有差異性，可以對干預(yù)措施的使用療程、溶媒及用法用量作進一步探討。同時，納入的文獻多未詳細說明不良反應(yīng)的發(fā)生情況和處理措施，期待日后能進一步規(guī)范相關(guān)研究。另外，在臨床用藥過程中，建議醫(yī)護人員應(yīng)嚴格按照藥品說明書規(guī)定使用中藥注射劑，合理用藥，制定個體化給藥方案，減少藥品不良反應(yīng)事件的發(fā)生，確保用藥安全有效。此外，由于本研究收集的資料有限，納入文獻的質(zhì)量不高，故其結(jié)論的準確性還需要更大樣本、更高質(zhì)量和多中心隨機雙盲對照試驗來進行驗證。