內(nèi)鏡下注射用水膀胱黏膜下注射聯(lián)合腫瘤電切治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

楊 超, 王恒兵, 牛曉兵, 常 新, 唐 靜, 王功成, 劉 坤,孟俊嵩, 徐宗源, 楊曉松, 候佩金, 傅廣波

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院, 1. 泌尿外科; 2. 超聲科, 江蘇 淮安, 223300)

膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(T2以上)，局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的NMIBC占70%。NMIBC首選的治療方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-BT), 但其術(shù)后復(fù)發(fā)率高，為30%～71%[1], 相當(dāng)多的腫瘤復(fù)發(fā)由腫瘤殘留造成，特別是中、高分級(jí)的T1期膀胱癌。國外研究[2-3]報(bào)道，首次電切術(shù)后腫瘤殘余率為33.8%～36.0%, 國內(nèi)相關(guān)研究[4-6]也得出相似結(jié)論。如何降低NMIBC電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本研究采用經(jīng)尿道注射用水膀胱黏膜下注射聯(lián)合電切術(shù)治療NMIBC患者，手術(shù)療效及安全性滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2013年4月本院泌尿外科收治的91例NMIBC患者作為研究對(duì)象，患者年齡21～86歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合NMIBC的診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 年齡18～86周歲; ③ 肝、腎功能正常; ④ 美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 肝功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶>100 U/L)及腎功能不全(腎小球?yàn)V過率<50 mL/min)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重感染和外傷、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況者; ② 正在參加其他藥物試驗(yàn)者; ③ 妊娠者; ④ 合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者; ⑤ 骨髓移植; ⑥ 粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1.5×109/L, 且血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。采用撲克法將納入患者隨機(jī)分為處理組46例與對(duì)照組45例。處理組男38例，女8例; 年齡32～86歲，平均(63.8±12.1)歲; 有吸煙史者14例；腫瘤部位為三角區(qū)4例、非三角區(qū)42例；腫瘤單發(fā)34例，多發(fā)12例; 腫瘤大小≥3.0 cm 11例, <3.0 cm 35例; 腫瘤分期為Tis 1例, Ta 30例, T115例; 腫瘤分級(jí)為1級(jí)5例, 2級(jí)38例, 3級(jí)3例。對(duì)照組男34例，女11例；年齡21～86歲，平均(61.0±15.4)歲；有吸煙史者10例；腫瘤部位為三角區(qū)7例、非三角區(qū)38例；腫瘤單發(fā)29例，多發(fā)16例; 腫瘤大小≥3.0 cm 18例, <3.0 cm 27例；腫瘤分期為Tis 2例, Ta 28例，T115例; 腫瘤分級(jí)為1級(jí)13例, 2級(jí)29例, 3級(jí)3例。2組患者在年齡、性別、吸煙史和腫瘤的分期、分級(jí)、數(shù)量及在膀胱內(nèi)的位置等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。全部患者術(shù)前常規(guī)行膀胱鏡檢查，經(jīng)病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌。術(shù)前行靜脈腎盂造影排除上尿路腫瘤，且經(jīng)B超、胸片等檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤電切術(shù)時(shí)膀胱最佳注入量篩選: 對(duì)前7例患者在膀胱內(nèi)插入內(nèi)鏡后，依次灌注100、200、400 mL生理鹽水，超聲實(shí)時(shí)測量膀胱壁厚度。

1.2.2 膀胱黏膜下注射后膀胱壁厚度測定: 前7例患者在膀胱內(nèi)灌注200 mL生理鹽水后，內(nèi)鏡下膀胱黏膜下注射20 mL注射用水，超聲實(shí)時(shí)測量注射部位膀胱壁厚度。

1.2.3 處理組手術(shù)方法: 患者椎管內(nèi)麻醉或全麻成功后，取截石位，經(jīng)尿道插入尿道膀胱內(nèi)鏡，調(diào)整膀胱液體灌注量150～200 mL, 注射器抽取20～30 mL注射用水，通過針尖長4.0～6.0 mm的可控注射針，予膀胱腫瘤基底部2 cm范圍黏膜下注射，深度不超過6.0 mm, 選取4～6個(gè)點(diǎn)注射后使膀胱腫瘤蒂部局部隆起，腫瘤呈漂浮狀態(tài)。更換等離子電切鏡，電切能量為200 J, 電凝能量為100 J, 距腫瘤基底部約2.0 cm處完整切除腫瘤，深達(dá)膀胱壁淺肌層，創(chuàng)面電凝止血。

1.2.4 對(duì)照組手術(shù)方法: 采用常規(guī)膀胱腫瘤電切方案。術(shù)畢均予保留導(dǎo)尿，以生理鹽水持續(xù)膀胱沖洗, 24 h內(nèi)膀胱灌注吉西他濱化療。術(shù)后規(guī)律行膀胱灌注化療，每3個(gè)月復(fù)診并行膀胱鏡檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 膀胱壁厚度與膀胱注入量關(guān)系

7例患者麻醉后行內(nèi)鏡下膀胱內(nèi)定量灌注生理鹽水測量膀胱壁厚度，隨膀胱注入量增加，膀胱壁厚度變小。膀胱注入量150～200 mL時(shí)膀胱壁厚度平均(6.3±0.5) mm, 且膀胱鏡下可見膀胱壁完全展開，故認(rèn)為膀胱注入量150～200 mL行此術(shù)式較好。

2.2 膀胱黏膜下注射后膀胱壁厚度

7例患者膀胱內(nèi)灌注生理鹽水約200 mL, 內(nèi)鏡直視下膀胱腫瘤基底周圍黏膜下注射20 mL注射用水，注射后膀胱壁厚度為(10.3±1.3) mm, 充分保證電切腫瘤時(shí)的安全。

2.3 并發(fā)癥及預(yù)后分析

處理組患者均成功完成注射用水膀胱腫瘤基底部黏膜下注射，一次性完整切除腫瘤，其中3例患者術(shù)中發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，無嚴(yán)重出血，無電切綜合征及膀胱穿孔發(fā)生。對(duì)照組有5例術(shù)中發(fā)生閉孔神經(jīng)反射, 1例因膀胱穿孔后改行開放手術(shù)修補(bǔ), 1例因貧血行術(shù)后輸血。膀胱灌注后，處理組有5例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀, 3～5 d后癥狀消失; 對(duì)照組3例患者出現(xiàn)上述癥狀。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，2組未見膀胱黏膜壞死、輸尿管口狹窄、膀胱切口延遲愈合等并發(fā)癥。2組患者的住院時(shí)間和費(fèi)用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者術(shù)后隨訪13～28個(gè)月，平均隨訪20個(gè)月。術(shù)后3個(gè)月，處理組有2例復(fù)發(fā)，對(duì)照組有6例復(fù)發(fā)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 術(shù)后6個(gè)月，處理組6例復(fù)發(fā)，對(duì)照組15例復(fù)發(fā)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后12個(gè)月, 7例患者失訪(處理組2例、對(duì)照組5例)，處理組7例復(fù)發(fā)，對(duì)照組17例復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者并發(fā)癥、住院情況及預(yù)后比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

NMIBC首選的治療方法是TUR-BT, 膀胱壁厚度隨膀胱注入量的增加而變薄，行電切術(shù)時(shí)過薄的膀胱壁會(huì)造成膀胱穿孔等并發(fā)癥，而因害怕膀胱穿孔，膀胱腫瘤切除常會(huì)不完整，致腫瘤殘余。7例患者的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膀胱注入量為200 mL左右時(shí)行電切術(shù)比較適合，此時(shí)膀胱壁平均厚度適中且膀胱壁黏膜可完全展開，為行膀胱黏膜下注射提供了安全保障。本研究使用的內(nèi)鏡下注射針的針頭長度為4.0～6.0 mm, 而且是斜行刺入膀胱黏膜，一般不會(huì)穿透膀胱壁，經(jīng)驗(yàn)是在內(nèi)鏡下見到針穿刺入膀胱壁后，穿刺針可稍退一些，以保證注射的液體進(jìn)入膀胱黏膜下組織間隙內(nèi)，即注射的液體是進(jìn)入膀胱黏膜和淺肌層之間，注射后可見注射部位的膀胱壁明顯隆起。此操作能促進(jìn)腫瘤蒂部與膀胱壁淺肌層之間的分離，使2者的間隙增大，保證電切手術(shù)能完整切除腫瘤，并提升手術(shù)的安全性。

處理組術(shù)中有3例發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，對(duì)照組有5例，其中1例后行開放修補(bǔ)術(shù), 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。處理組并發(fā)癥例數(shù)較少，可能與注射用水黏膜下注射后局部組織增厚有關(guān), 2013年后所有腫瘤電切手術(shù)均改良為在全麻下進(jìn)行，極少有閉孔神經(jīng)反應(yīng)，即使有也反應(yīng)極小。膀胱腫瘤電切手術(shù)患者術(shù)中出血一般較少，對(duì)照組中有1例患者術(shù)前腫瘤反復(fù)出血致貧血，且腫瘤較大，術(shù)后予輸血處理。膀胱腫瘤電切手術(shù)中，切除腫瘤前，先電凝腫瘤周圍可見血管，腫瘤體積較小者，可采用推切法完整切除; 腫瘤體積較大者，采用分割切除法，快速切除腫瘤后再電凝創(chuàng)面止血。2組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用以及膀胱鏡復(fù)查創(chuàng)面愈合情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 患者在術(shù)后6個(gè)月時(shí)疤痕愈合，這與電切創(chuàng)面大小和深度有關(guān)，即與腫瘤的大小和數(shù)量有關(guān)[7]。

膀胱腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤數(shù)目、大小、復(fù)發(fā)頻率、分級(jí)、分期和有無伴發(fā)原位癌等因素密切相關(guān)。NMIBC的TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)有2個(gè)高峰期，分別為術(shù)后100～200 d和術(shù)后600 d左右。國外研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，NMIBC切除后用蒸餾水浸泡膀胱可破壞脫落的腫瘤細(xì)胞。Fechner G[10]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)蒸餾水可引起腫瘤細(xì)胞明顯溶解，與暴露在絲裂霉素中的效果一致，該結(jié)果也在動(dòng)物模型中得到證實(shí)。吳宏飛等[11]報(bào)道, 18例膀胱癌患者中有16例接受無菌水經(jīng)膀胱鏡于腫瘤基底部注射聯(lián)合電切術(shù)治療，術(shù)后隨訪13～30個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。孫穎浩等[12]采用cook膀胱黏膜注射針在腫瘤基底周圍2.0 cm處黏膜下注射生理鹽水，黏膜呈丘狀隆起，腫瘤與肌層脫離后，采用鈥激光/銩激光沿隆起邊緣切除膀胱腫瘤，共治療5例，術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注化療，隨訪3～12個(gè)月，未見腫瘤復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6、12個(gè)月，處理組與對(duì)照組的腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 且術(shù)后6個(gè)月時(shí)是腫瘤復(fù)發(fā)的高峰期。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤復(fù)發(fā)的患者多為多發(fā)、腫瘤直徑≥3 cm、分級(jí)較高的高危患者，可能與腫瘤生長早期淋巴轉(zhuǎn)移、周圍星狀生長等致切除不干凈有關(guān)。雖然處理組在術(shù)后6、12個(gè)月時(shí)較對(duì)照組表現(xiàn)出較低的復(fù)發(fā)率，但處理組的1年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)15.9%, 與國內(nèi)研究[13-14]報(bào)道的復(fù)發(fā)率相似，但較國外研究[15]結(jié)果較高，提示高危膀胱癌患者應(yīng)采用其他更適宜的方法來診治。

綜上所述，內(nèi)鏡下注射用水膀胱黏膜下注射聯(lián)合腫瘤電切術(shù)治療NMIBC操作安全，并發(fā)癥少，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，且不延長患者的住院時(shí)間，不增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是治療NMIBC的一種有效方法，值得臨床推廣。