不同劑量氯吡格雷對急性腦梗死患者神經功能及預后不良事件的影響

鄭燕紅, 蔡海明, 張 旭

(1. 解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院/廈門大學附屬東南醫院 藥學科, 福建 廈門, 363000;2. 福建省醫科大學附屬漳州市醫院 兒科, 福建 漳州, 363000)

腦梗死(CI)約占全部腦血管疾病的70%, 患者多伴有不同程度的神經功能障礙[1]。CI起病急驟，多數患者發病前無任何前驅癥狀，發病后病情進展迅速，致殘率、致死率均較高。抗血小板藥物在CI的治療及二級預防中發揮著重要作用，能有效抑制血小板聚集，減少預后不良事件的發生[2]。與傳統抗血小板藥物阿司匹林相比，氯吡格雷抗血小板聚集的效果更佳，且出血風險相對較低，多項研究[3-4]也指出，氯吡格雷在缺血性腦卒中的應用獲益大于阿司匹林。目前醫學界對氯吡格雷在CI治療和預防領域的最佳劑量尚無明確定論，《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》也僅推薦75 mg作為標準參考劑量，臨床具體用藥存在較大差異。本研究探討CI患者應用不同劑量氯吡格雷的效果，報告如下。

1 資料與方法

選取本院2017年2月—2019年3月收治的86例急性CI住院患者。納入標準: ① 結合患者臨床表現、NIHSS評分、顱腦CT或MRI影像學檢查等，均符合中華醫學會神經病分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[5]中CI診斷標準; ② 患者年齡40～75歲，性別不限，發病至入院時間<48 h; ③ 患者家屬對本研究知情同意。排除標準: ① 近期服用過抗凝藥物或對本研究藥物存在過敏禁忌者; ② 合并血液系統疾病、肝腎功能不全、免疫缺陷、腦腫瘤、嚴重外傷、全身急慢性感染、精神及神經性疾病等; ③中途主動退出者。采用隨機數表法將86例CI患者分為大劑量組(n=43)與小劑量組(n=43)。大劑量組男28例，女15例; 年齡42～75歲，平均(59.25±6.38)歲; 發病至入院時間1～7 h, 平均(3.15±1.02) h; 合并高血壓20例，糖尿病7例; 吸煙史19例，飲酒史21例。小劑量組男26例，女17例; 年齡41～75歲，平均(59.30±6.35)歲; 發病至入院時間1～8 h, 平均(3.14±1.01) h; 合并高血壓19例，糖尿病8例; 吸煙史21例，飲酒史18例。2組CI患者上述基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 可比性良好。

所有CI患者入院后均給予臥床、鎮靜、脫水降顱壓、改善微循環、神經保護、亞低溫治療等常規對癥處理，相關健康教育和康復護理內容均相同。在上述基礎上，2組患者均給予氯吡格雷(硫酸氫氯吡格雷片; 杭州賽諾菲制藥有限公司; 75 mg×7片)治療，其中大劑量組給予150 mg, 1次/d, 小劑量組給予75 mg, 1次/d, 均持續治療3個月，治療期間進行血脂和凝血功能檢測、心腦功能檢查以及密切觀察有無出血傾向等。

分別于治療前后晨起空腹狀態下檢測血小板計數和血小板聚集率，采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估腦神經功能變化情況, NIHSS量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體協調、感覺、語言、構音障礙和知覺感等11個方面，總分42分，得分越高表示神經功能缺損越嚴重。記錄2組預后不良事件的發生情況，包括腦梗死復發、腦神經功能惡化以及出血事件等。

2 結 果

2組抗血小板治療效果及神經功能比較見表1。

表1 2組抗血小板治療效果及神經功能評分比較

與治療前比較, *P<0.05; 與小劑量組比較, #P<0.05。

2組均未出現死亡病例，大劑量組短期腦梗死復發率2.33%, 低于小劑量組9.30%, 出血發生率11.63%, 高于小劑量組4.65%, 差異均無統計學意義(P>0.05)。大劑量組神經功能惡化率4.65%, 低于小劑量組18.60%, 差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

CI約占全部腦卒中的15%～20%, 且急性期CI病死率高達5%～15%, CI已成為中國人群死亡的主要原因之一[6]。抗血小板聚集藥物是臨床治療CI的主要藥物，但許多CI患者年齡較大，抗血小板藥物治療的效果較差，因此需謹慎選擇抗血小板藥物[7]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》推薦阿司匹林、氯吡格雷作為CI的治療和二級預防藥物，但近些年研究[8]發現，長期服用阿司匹林存在較高的顱內出血、消化道出血等不良事件風險，且易出現阿司匹林抵抗和CI復發，因此臨床應用逐漸受到限制。氯吡格雷是一種不可逆性抑制血小板聚集的噻吩吡啶類抗血小板藥物，口服后迅速吸收，胃腸道副作用較少，主要通過阻斷二磷酸腺苷(ADP)與血小板表面P2Y12受體結合來抑制纖維蛋白原與P2Y12受體結合而發揮抗血小板作用，用藥3～7 d達到穩定狀態，與阿司匹林的抗血小板作用機制存在差異[9]。目前，氯吡格雷已廣泛應用于缺血性腦血管病預防、動脈粥樣硬化血栓疾病治療，但關于不同劑量氯吡格雷的效果差異的研究較少。

汪永飛[10]研究指出, 50 mg與75 mg氯吡格雷治療非心源性急性CI患者的抗血小板作用相當，安全性均較好，提示50 mg與75 mg治療急性CI的效果并無明顯差異。張繼中等[11]研究指出，與標準劑量氯吡格雷比較，負荷劑量氯吡格雷治療急性CI效果更佳，能有效提高臨床總有效率及NIHSS評分，且不增加不良反應。本研究在未使用負荷劑量條件下，比較標準劑量75 mg與大劑量150 mg氯吡格雷治療急性CI的臨床效果，結果顯示，大劑量組治療后血小板計數明顯減少，血小板聚集率、NIHSS評分顯著降低，而小劑量組治療前后血小板計數及血小板聚集率變化均不顯著, NIHSS評分雖較治療前顯著下降，但仍明顯高于大劑量組，提示150 mg氯吡格雷的抗血小板聚集效果更強。此外，氯吡格雷還能顯著降低血清炎性介質如白介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等表達[12], 有效減輕腦組織缺血及神經功能損傷，促進患者神經功能恢復，改善生活質量[13-15]。本研究顯示，大劑量組腦梗死復發率略高于小劑量組, 2組出血發生率無顯著差異。