無癥狀性腦梗死睡眠障礙與認知執行功能損害和焦慮抑郁的相關性

曾婷 譚華

西南醫科大學附屬醫院神經內科（四川瀘州646000）

無癥狀性腦梗死（silent brain infarction，SBI）在臨床中常無明確的卒中史、典型的臨床癥狀及神經系統陽性體征，需通過頭顱影像學或尸解發現。睡眠障礙是腦梗死后的一種常見并發癥，常對患者神經系統功能的恢復和生存質量產生不利影響［1］。SBI 作為一種特殊類型的腦梗死，臨床上也觀察到部分患者伴發睡眠障礙，但由于其臨床特征常被臨床醫師忽視，睡眠問題更不受關注?，F已有研究［2-4］顯示，SBI 或睡眠障礙均可能與認知功能減退、癡呆、焦慮抑郁及未來卒中的發生有關。若SBI 伴發睡眠障礙則有可能進一步加重認知功能損害及焦慮抑郁等情感障礙，從而導致睡眠障礙更為嚴重，甚至導致卒中復發，形成惡性循環。但目前關于SBI 睡眠障礙的發生，及其與認知執行功能損害及焦慮抑郁的關系尚不明確，故本研究收集了SBI 患者101例，初步探討SBI 睡眠障礙的發生，以及SBI 睡眠障礙與認知執行功能損害、焦慮抑郁的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續入組2017年8月至2018年8月在西南醫科大學附屬醫院神經內科住院和門診就診的年齡在40～80 歲之間的SBI 患者101例。入組標準：（1）符合全國第4 屆腦血管病學術會議制定的SBI 診斷要點，無任何腦及視網膜癥狀的血管疾病，僅由影像學證實；頭顱MRI 提示在T1WI呈低信號、T2WI 和FLAIR 呈高信號的直徑≥3 mm的梗死灶（直徑測量在T2WI 上進行）；（2）無頭顱MRI 檢查禁忌情況；（3）能夠配合完成量表等相關檢查；（4）患者或家屬知情同意。排除標準：（1）有甲狀腺功能異常、帕金森病、癡呆、惡性腫瘤、精神疾病者；（2）近期有重大生活事件者；（3）酒精依賴或藥物濫用史；（4）色盲和色弱者，既往存在嚴重的內科疾病不能配合檢查者；（5）拒絕參與此項調查和研究的患者。該研究獲得西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集收集所有患者的年齡、性別、教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史及心臟相關疾病史；并且所有患者均禁食8～10 h 后空腹抽取肘正中靜脈血2 mL，由我院檢驗科應用全自動生化分析儀測定血脂水平。

1.2.2 睡眠障礙評定及分組匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）是由多種睡眠質量量表演變而來，可利于臨床醫師有效的了解患者睡眠情況［5］。PSQI 量表具有較好的信度及效度，適合國內患者使用。用PSQI 量表評估所有SBI 患者睡眠質量，以7 分為分界值，其靈敏度和特異度分別為98.3%和90.2%［6］。將評分大于7分定義為睡眠障礙，根據評分分為睡眠障礙組和非睡眠障礙組。

1.2.3 認知功能的評定中文版蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對SBI 患者認知功能篩查評定效果良好，適合中國人群臨床研究的推廣應用［7］。MoCA 量表總分30 分，根據患者的受教育程度校正文化程度的偏倚（受教育年限小于12年，總分加1 分），26 分為分界具有較好的敏感性及特異性［7］，將評分小于26 分定義為認知功能障礙。

1.2.4 執行功能的評定運用Stroop 色詞測試對患者進行執行功能的評定。先呈現卡片A，由4 個表示顏色的漢字（黃、紅、藍、綠）組成，共50 個，要求快速而且準確地讀出漢字；然后呈現卡片B，由黃、紅、藍、綠的圓點隨機排列，共50 個，要求快速而且準確地讀出圓點顏色；卡片C 由4 個表示顏色的漢字組成，但用不同顏色印刷，共50 個，要求快速而且準確地讀出漢字顏色的名稱，而不是文字的意義。分析完成各卡片所用時間及正確閱讀數。

1.2.5 焦慮抑郁的評定漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）是目前廣泛應用于評價患者焦慮和抑郁狀況的工具，具有較高的信度及效度［8］。HAMA 采用14 項版本，評分大于等于7 分提示存在焦慮，分值越高，焦慮程度越嚴重。HAMD 采用24 項版本，總分大于等于8 分提示存在抑郁，分值越高，抑郁程度越嚴重。

1.3 統計學方法運用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料滿足正態分布采用均數±標準差表示，組間比較采用成組設計t檢驗；不符合正態分布的采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用偏相關分析。所有統計學檢驗均為雙側，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間一般資料比較101例SBI 患者中睡眠障礙患者41例，發生率為40.59%。睡眠障礙組與非睡眠障礙組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 睡眠障礙組與非睡眠障礙組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.2 兩組總體認知功能及焦慮抑郁狀況比較SBI睡眠障礙組認知功能障礙、焦慮、抑郁的發生率分別為92.68%、65.85%、60.98%，非睡眠障礙組認知功能障礙、焦慮、抑郁的發生率分別為70.00%、43.33%、38.33%，兩組認知功能障礙、焦慮抑郁的發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。并且，SBI睡眠障礙組MoCA 總分低于非睡眠障礙組，HAMA評分和HAMD 評分高于非睡眠障礙組（P＜0.05）。見表2。

表2 睡眠障礙組與非睡眠障礙組認知功能及焦慮抑郁狀況比較Tab.2 Comparison of cognitive function，anxiety，and depression between the sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.3 兩組MoCA 量表各子項目評分比較SBI 睡眠障礙組在MoCA 量表子項目中反映執行功能的連線及畫鐘試驗評分顯著低于非睡眠障礙組（P＜0.05）。見表3。

表3 睡眠障礙組與非睡眠障礙組MoCA 各子項目評分比較Tab.3 Comparison of scores of MoCA sub-items between sleep disorder group and non-sleep disorder group M（Q1/4，Q3/4）

2.4 兩組執行功能評價SBI 睡眠障礙組A 卡片、B 卡片應用時間及正確閱讀數與非睡眠障礙組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；睡眠障礙組C卡片應用時間及正確閱讀數與非睡眠障礙組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 睡眠障礙組與非睡眠障礙組Stroop 色詞測試完成的應用時間及正確閱讀數比較Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

表4 睡眠障礙組與非睡眠障礙組Stroop 色詞測試完成的應用時間及正確閱讀數比較Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

項目A 卡片應用時間（s）B 卡片應用時間（s）C 卡片應用時間（s）A 卡片正確閱讀數（個）B 卡片正確閱讀數（個）C 卡片正確閱讀數（個）睡眠障礙組（n=41）34.54±4.73 46.90±7.69 104.07±9.01 47.44±1.98 46.63±2.26 35.12±8.07非睡眠障礙組（n=60）32.83±4.69 43.88±8.29 85.37±10.86 48.03±1.24 47.15±2.15 41.25±5.35 t 值1.787 1.850 9.096 1.711 1.160 4.264 P 值0.077 0.067＜0.001 0.092 0.249＜0.001

2.5 SBI 患者睡眠障礙、認知執行功能及焦慮抑郁的相關性分析偏相關分析顯示，PSQI 評分與MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數呈負相關（P＜0.05），與HAMA評分、HAMD評分及C卡片應用時間呈正相關（P＜0.05）。見表5。而MoCA評分與HA-MA評分、HAMD評分無相關性（r= -0.019、-0.032，P= 0.854、0.751），C 卡片應用時間與HAMA 評分、HAMD 評分無相關性（r= 0.072、-0.006，P=0.480、0.956），C 卡片正確閱讀數與HAMA 評分、HAMD 評分無相關性（r= -0.057、-0.083，P=0.575、0.414）。

表5 SBI 患者PSQI 評分與認知執行功能、焦慮抑郁的相關性分析Tab.5 Correlation between PSQI scores and cognitive executive function，anxiety and depression in SBI patients

3 討論

3.1 SBI 睡眠障礙的發生腦卒中后睡眠障礙的發生機制極其復雜［9］，目前尚不完全清楚，推測可能與腦水腫、腦血流量減少、神經遞質及細胞因子失調、社會心理因素等相關。SBI 作為一種特殊類型的腦梗死，臨床上雖沒有典型的癥狀及體征，但影像學上有明確的梗死病灶，腦損傷仍然存在。受損腦細胞可能釋放興奮性氨基酸等毒性物質，作用于網狀系統，產生興奮毒性作用，從而干擾睡眠-覺醒系統［10］。同時，腦損傷還可能影響多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經遞質和細胞因子的合成與分泌，導致睡眠周期紊亂。國外有學者研究在腦卒中后一年的每個時間點失眠的發病率都穩定在30%～37%［11］，國內王超等［12］發現急性腦卒中后睡眠障礙的發生率為51.79%。目前國內外尚未有研究報道關于SBI 后睡眠障礙的發生率。本研究顯示入組的101例SBI 患者中，睡眠障礙的發生率為40.59%，提示睡眠障礙在SBI 患者中較為普遍存在，臨床醫師應注意重視及提高認識，以便早期預防與治療。

3.2 SBI 睡眠障礙與認知、執行功能損害有臨床研究［13］發現，卒中后伴發睡眠障礙的患者認知功能明顯受損，且受損程度與睡眠障礙程度呈正相關。在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的研究中，提到睡眠障礙以及睡眠不足是AD 形成的危險因素之一，不同類型的睡眠障礙誘發AD 的風險程度不同［14］。而有關帕金森病的研究，也指出伴有睡眠障礙的帕金森病患者更易出現認知障礙，伴或不伴認知障礙的患者睡眠質量存在差異，提示兩者之間可能存在相互影響的關系［15］。目前對SBI 睡眠障礙及認知功能障礙的研究較少，它們之間的關系也不明確。本研究發現SBI 睡眠障礙與認知功能障礙存在顯著相關性，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現認知功能損害，且以執行功能受損為主要表現。執行功能雖作為認知功能的一部分，但也被稱為更高級的認知功能。認知功能障礙常以執行功能損害為早期表現。本研究應用Stroop 色詞測試評價兩組執行功能，結果進一步反應了SBI 睡眠障礙患者存在更差的執行功能。

年齡和受教育水平是影響焦慮抑郁和認知功能的重要因素［16-17］。本研究采用偏相關分析，在控制年齡、教育年限的影響前提下，顯示PSQI 評分與MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數呈負相關，與C卡片應用時間呈正相關，提示PSQI 評分越高，睡眠障礙程度越重，認知執行功能損害可能就越重。并且進一步去除PSQI 評分的影響后，提示MoCA 評分、C 卡片正確閱讀數及C 卡片應用時間與HAMA 評分、HAMD 評分無相關性，從而排除了本研究中SBI 睡眠障礙患者可能存在認知執行功能損害與焦慮抑郁互相影響的可能。關于SBI 睡眠障礙對認知執行功能影響的原因分析有以下幾個方面：（1）乙酰膽堿可通過作用乙酰膽堿受體來調節海馬體中的神經元興奮性［18］，參與學習記憶及認知注意。SBI 睡眠障礙患者的認知損害可能與乙酰膽堿的異常合成分泌有關。（2）認知功能與大腦的血流量及分布密切相關，大腦半球局部供血不足，將會導致認知功能障礙。前額葉皮質是調節執行功能的重要結構［19］，SBI 睡眠障礙患者由于睡眠質量不佳會引起前額葉皮質的血流量明顯下降［20］，從而造成執行功能的損害。（3）阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作為常見的睡眠障礙疾病，可表現為睡眠結構紊亂、日間過度嗜睡等。有研究表明，OSAHS 由于睡眠片段化、低氧及高碳酸血癥的影響，可出現記憶力減退、注意力不集中、執行功能下降等認知損害表現［21］。SBI 睡眠障礙患者同樣可能存在睡眠結構異常，夜間各階段的睡眠時間及所占比例發生改變，可導致認知功能障礙。（4）慢性睡眠剝奪可能直接引起注意力、學習、記憶力及執行功能的下降［22］。

3.3 SBI 睡眠障礙與焦慮抑郁有研究［23］表明，睡眠障礙與焦慮抑郁有著密切的關系，二者互相促進和影響。在腦卒中、帕金森病、癡呆、癲癇等疾病中，常常伴隨睡眠障礙與焦慮抑郁的發生，嚴重影響患者的預后與生存質量［24］。本研究發現，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現焦慮抑郁，且焦慮抑郁狀況重于非睡眠障礙者。偏相關分析提示，患者睡眠障礙越重，其焦慮抑郁狀況可能就越重。合并焦慮抑郁的患者可能進一步加重其睡眠障礙，嚴重者甚至可能產生自殺傾向，臨床上應該重視、及時關注。關于SBI 睡眠障礙患者發生焦慮抑郁的機制可能是：SBI 睡眠障礙患者存在5-HT、NE 等神經遞質的合成分泌失調，而焦慮抑郁的發生便與5-HT、NE 等單胺類神經遞質異常有關，兩者的發生在神經內分泌基礎上有一定的共同之處。此外，睡眠本身對情緒的調節和穩定具有重要作用，若長期存在睡眠障礙可導致焦慮抑郁等情緒障礙的發生。

綜上所述，SBI 睡眠障礙的發生率較高，伴有睡眠障礙的SBI 患者更易出現以執行功能低下為主的認知功能障礙，以及焦慮抑郁。并且SBI 患者睡眠障礙越重，其認知執行功能損害及焦慮抑郁狀況可能就越重。臨床上，應關注SBI 睡眠障礙，對于合并睡眠障礙的SBI 患者應注意篩查是否存在認知執行功能受損，以及評價其焦慮抑郁狀況，做到早期診治。本研究不足之處在于只進行了橫貫性研究，沒有縱向研究，且研究樣本量較小、選擇偏倚及單中心研究的局限性，有待進一步加大樣本量，進行長期追蹤研究。