胰腺癌肝轉移的手術治療研究進展

盧家俊 袁周

摘 要 根治性切除術是治療胰腺癌的最有效手段，但胰腺癌肝轉移患者在被確診時大多已喪失手術治療機會，預后極差。目前，對這部分患者的治療多采用以化、放療為主的綜合治療，是否適宜手術治療仍存在著巨大爭議。不過，隨著新的化療藥物和治療方案的出現，胰腺癌肝轉移患者已有接受化療聯合手術切除的有效的綜合治療方案的可能了。

關鍵詞 胰腺癌肝轉移 手術治療 化療 綜合治療

中圖分類號：R735.9； R730.56 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）23-0003-04

Research progress in surgical treatment of pancreatic cancer with hepatic metastasis

LU Jiajun， YUAN Zhou*（Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Shanghai 6th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Radical surgery is the only hope for the cure of pancreatic adenocarcinoma， however， most of pancreatic cancer patients with liver metastases have lost the opportunity of surgical treatment when they are diagnosed， resulting in a very poor prognosis. Comprehensive treatment based on radiotherapy and chemotherapy would be mostly adopted in the treatment of this part of patients， and there is still a great deal of controversy whether they are suitable for surgical treatment. With the advent of new chemotherapy regimens and drugs， we have seen the possibility of effectiveness for chemotherapy combined with surgical resection in the treatment of pancreatic cancer patients with liver metastasis.

KEy WORDS pancreatic cancer with hepatic metastasis； surgical treatment； chemotherapy； comprehensive treatment

胰腺癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，惡性程度極高，被稱為“癌中之王”，其患者5年生存率只約為6%。根治性切除術是治療胰腺癌的最有效手段，但僅有約20%的患者在確診后適宜接受根治性切除術治療，而近50%的患者在確診時已發生腫瘤遠處轉移，其中又以肝轉移最為常見[1-2]。目前，針對胰腺癌肝轉移的主要治療方法仍是化、放療，然而大多數患者對傳統的化、放療方案并不敏感，致使腫瘤緩解率不足20%，患者的中位生存期只有5 ～ 6個月，療效不理想[3]。近年研究證實，外科手術是結直腸癌肝轉移的最有效治療方法[4-5]。不過，對胰腺癌肝轉移，手術治療仍屬相對禁忌。隨著化療新藥和靶向藥物的出現，部分胰腺癌肝轉移患者的生存期得以延長，這讓一些外科醫生看到了通過手術切除聯合有效的化療方案治療胰腺癌肝轉移可能可獲更好療效的希望。本文就近年來胰腺癌肝轉移的手術治療研究進展作一概要介紹，旨在為制定胰腺癌肝轉移治療新策略提供參考。

1 胰腺癌伴同時性肝轉移灶

臨床上發現胰腺癌伴同時性肝轉移時，患者多已處于疾病晚期，預后極差。對這部分患者，是否進行手術治療以及手術治療的方式現均尚無定論。2007年，Gleisner等[6]報告了一項對17例胰腺癌合并孤立性肝轉移灶患者的研究結果，后者顯示接受同期切除胰腺癌和肝轉移灶患者的生存時間與接受姑息治療患者的生存時間沒有差異。2010年，Seelig等[7]也報告了對14例胰腺癌肝轉移患者進行肝、胰腺灶同期切除術的研究結果，后者顯示他們的中位生存時間短于接受胰腺癌根治性切除術的無肝轉移患者（分別為10.7和15.6個月），但差異無統計學意義。同年，de Jong等[8]的研究報告亦顯示，對壺腹周圍癌伴肝轉移患者，接受胰腺原發灶和肝轉移灶同期切除術患者的生存時間短于接受腸型腫瘤及其肝轉移灶同期切除術患者（分別為13和23個月）。此外，2012年發表的一項單中心臨床研究結果顯示，接受肝、胰腺灶同期切除術的胰腺癌肝轉移患者的中位生存時間顯著低于單純接受胰腺癌切除術患者[9]。這些早期研究均得出了這樣一個結果，即對胰腺癌肝轉移患者，進行手術治療并不能使患者獲益。

然而，近年來的一些臨床研究卻獲得了令人鼓舞的結果。2015年，Machado等[10]發表了一項個例研究報告：1例胰腺癌肝轉移患者自接受胰腺癌和肝轉移灶同期切除術后，其生存時間已達30個月，且隨訪時經磁共振成像檢查未見腫瘤復發及遠處轉移。2016年發表的一項對138例胰腺癌肝轉移患者病史資料的歐洲多中心回顧性分析結果顯示，接受同期切除胰腺癌和肝轉移灶患者的中位生存時間較未接受手術切除患者長6個月[11]。進一步的分層分析還發現，接受同期切除胰頭癌和肝轉移灶患者的中位生存時間較未接受手術切除患者顯著延長（分別為13.6和7個月），而接受同期切除胰體尾癌和肝轉移灶患者的中位生存時間卻未延長（分別為14和15個月），原因不明，可能與回顧性研究的局限性和選擇偏倚有關。因此，目前臨床上迫切需要進行多中心、前瞻性研究來確認這些研究結果，從而為制定胰腺癌肝轉移外科治療策略提供依據和支持。2017年發表的一項共納入1 147例（手術組217例、非手術組930例）胰腺癌肝轉移患者的薈萃分析結果顯示，手術組患者的總生存率顯著高于非手術組患者，兩組患者的1和3年生存率分別為52.8%、17.2%和27.1%、3.7%[12]。

盡管許多研究已獲得可喜結果，但現仍無充足的證據表明胰腺癌肝轉移患者可自手術治療獲益，美國國立綜合癌癥網絡發布的相關指南中亦未推薦對胰腺癌肝轉移患者進行減瘤治療。但筆者認為，對胰腺癌合并可切除的同時性肝寡轉移灶患者，若排除其他遠處轉移，在與患者充分溝通、交流后，可嘗試進行同期切除術治療。由虞先濬等牽頭的中國胰腺癌研究組已開始啟動一項代號為“CSPAC-1”研究的前瞻性、多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗[13]，目標是建立一種能幫助選擇適宜接受同時切除原發性胰腺癌和肝轉移灶患者的外科治療策略。

此外，還有一部分胰腺癌肝轉移患者由于肝轉移灶微小，尤其是位于肝臟表面的小轉移灶，術前通過影像學檢查（包括B超、CT、磁共振成像、正電子發射型計算機斷層顯像-CT檢查等）可能難以發現，然而術中仔細探查則可能發現這些微小轉移灶。對這部分患者，一般常規取組織后進行術中快速病理學檢查，不建議進行同期切除術治療[14]。但筆者認為，對孤立的或局限在某一肝段的肝轉移灶，可嘗試同期切除胰腺和肝臟腫瘤。

2 胰腺癌伴異時性肝轉移灶

目前，對胰腺癌伴異時性肝轉移患者是否適宜進行手術治療也存在較大的爭議，但對部分能耐受手術治療且可達到R0切除的胰腺癌伴異時性肝轉移患者，手術治療或許有益。

Zanini等[15]分析了15例接受手術治療的胰腺癌肝轉移（4例為異時性肝轉移、11例為同時性肝轉移）患者的情況，結果顯示異時性肝轉移患者的總生存期顯著長于同時性肝轉移患者（分別為11.4和8.3個月）。但研究者認為，該研究中患者的總生存時間較短，且缺乏與單純接受化療患者的對比數據，不足以說明胰腺癌伴異時性肝轉移患者可自手術治療獲益。因此，研究者并未推薦對大多數胰腺癌伴異時性肝轉移患者進行手術治療。另一項研究共納入85例胰腺癌肝轉移患者，他們的中位總生存時間為12.3個月。經以同時性肝轉移和異時性肝轉移分層分析發現，23例接受手術治療的胰腺癌伴異時性肝轉移患者的中位生存時間達14.8個月，而62例接受同期切除胰腺癌和肝轉移灶患者的中位生存時間為10.6個月，提示對胰腺癌患者的異時性肝轉移灶進行手術切除治療安全且可延長患者的生存時間[16]。在更早時，Dünschede等[17]比較了胰腺癌肝轉移患者接受手術治療（23例，其中14例為同時性肝轉移、9例為異時性肝轉移患者）與吉西他濱化療的療效，結果發現與接受化療患者相比，接受手術治療的胰腺癌伴同時性肝轉移患者的中位生存時間未獲延長（分別為11和8個月），而接受手術治療的胰腺癌伴異時性肝轉移患者的中位生存時間獲得顯著延長（分別為11和31個月）。此外，上述研究[15-16]還發現，對接受手術治療的患者，初始手術后至出現異時性肝轉移灶的時間長短是影響手術治療預后的重要因素，它反映了患者腫瘤的生物學特性和潛在預后，其中該時間越長，表明腫瘤的生長速率越慢，患者自手術治療的獲益也可能越大。孟澤武等[18]的研究亦得到了類似結果：他們通過分析48例胰腺癌術后肝轉移患者的病史資料，發現27例在術后6個月內出現肝轉移灶患者的1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時間為6個月，而21例在術后6個月后才發生肝轉移患者的1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時間為15個月，提示術后6個月內出現肝轉移灶患者的預后更差。

因此，對肝轉移灶符合R0切除指征的胰腺癌伴異時性肝轉移患者，若其一般狀況較好、能耐受手術治療、肝轉移灶數目≤3個或肝轉移灶局限于某一肝段內且術后余肝體積足夠時，可考慮手術切除肝轉移灶，而患者至發生異時性肝轉移灶的時間可作為評估其預后的簡單指標，并用作選擇適宜手術治療患者的參考標準。

3 系統性化療后的外科治療

3.1 系統性化療與轉移性胰腺癌

系統性化療仍是轉移性胰腺癌的主要治療方法。目前，由吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組成的GA方案以及由氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑組成的FOLFIRINOX方案是相關治療指南推薦度較高的晚期胰腺癌一線化療方案。此外，吉西他濱聯合替吉奧也可能成為亞洲人群轉移性胰腺癌的一線化療方案[19]。

2011年發表的由Conroy等[20]進行的一項共納入342例轉移性胰腺癌患者的對照研究結果顯示，與吉西他濱單藥化療相比，使用FOLFIRINOX方案治療可顯著延長患者的總生存期（分別為6.8和11.1個月）。Von Hoff等[21]進行的研究則表明，對轉移性胰腺癌患者，與吉西他濱單藥化療相比，使用GA方案治療能顯著改善患者的總生存率和疾病無進展生存期。此外，松本俊彥等[22]的研究發現，吉西他濱聯合替吉奧化療可顯著提高胰腺癌肝轉移患者的總生存期。一項單中心研究顯示，對合并肝轉移的胰腺癌患者，與吉西他濱單藥化療相比，使用FOLFIRINOX或GA方案治療均能顯著提高患者的生存率[23]。

由此可見，對轉移性胰腺癌患者，應首先考慮使用FOLFIRINOX或GA方案治療。對部分胰腺癌肝轉移患者，若腫瘤對GA和FOLFIRINOX方案不敏感，可考慮使用替吉奧治療。

3.2 轉化治療與胰腺癌肝轉移外科治療

近年來，隨著化療新藥、靶向藥物和免疫治療藥物的不斷出現，胰腺癌治療效果得到進一步改善，轉化治療也開始用于可能可切除的胰腺癌治療。其中，部分對晚期胰腺癌、尤其是胰腺癌肝轉移患者的轉化治療研究結果提示，轉化治療可延長患者的生存時間和提高手術的R0切除率。

一項個例研究報告顯示，2例經FOLFIRINOX方案新輔助化療后肝轉移灶完全緩解并接受了R0切除的胰腺癌肝轉移患者，術后1.5年時仍存活著[24]。此外，一項共納入127例胰腺癌（其中62例為可切除或邊界可切除的胰腺癌、65例為局部晚期胰腺癌）肝轉移（其中37例為肝單葉轉移）患者的多中心回顧性研究顯示，新輔助化療后有9例患者達到完全緩解、47例患者達到部分緩解，但這些患者中只有11例接受了手術治療，手術治療組和全部127例患者的中位疾病特異性生存時間（median disease-specific survival）分別為46和11個月，疾病無進展生存時間分別為21和7個月[25]。Frigerio等[26]進行的研究共納入535例胰腺癌肝轉移患者，其中24例患者接受新輔助化療（吉西他濱單藥治療5例、GA方案治療3例和FOLFIRINOX方案治療16例）后原發腫瘤顯著縮小，他們被同期切除胰腺癌和肝轉移灶后，中位總生存期和中位無病生存期分別為56和27個月，R0切除率達88%，結果令人滿意。

因此，筆者認為，對不可切除的胰腺癌肝轉移患者，可先進行新輔助化療。對達到完全緩解的患者，應即進行手術治療，他們獲益最大，生存時間將顯著延長；但對達到部分緩解的患者，是否進行手術治療，還需充分評估原發腫瘤和轉移灶的情況，其中對化療后腫瘤顯著縮小且肝轉移灶轉化為孤立灶或雖為多灶、但都位于同一肝臟局部并可切除的患者，可考慮進行手術治療。

近2年來，以細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death 1， PD-l）/細胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death ligand 1， PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療藥物已在臨床上廣泛用于腫瘤治療。中國《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》[27]中推薦，對具有高度微衛星不穩定性或缺失錯配修復特征的胰腺癌，二線治療時可考慮聯合使用抗PD-l抗體治療。筆者建議，對需進行免疫治療的胰腺癌患者，應先進行相關生物標志物（PD-L1、腫瘤突變負荷、微衛星不穩定性）檢測，以篩選可能由此獲益的患者。

4 結語

目前，絕大多數胰腺癌肝轉移患者在被發現肝轉移時已喪失手術治療機會，故對他們的治療主要是以化療為主、同時聯合其他治療方法的綜合治療。總的來說，對伴同時性肝轉移的胰腺癌患者，應首先考慮進行以一線化療方案為主的化療，同時根據原發腫瘤和肝轉移灶的情況評估是否適宜手術治療，若患者的原發腫瘤可切除且肝轉移灶為孤立灶或雖為多灶、但都位于同一肝臟局部并可切除，或者經新輔助化療后達到完全緩解或雖達到部分緩解、但滿足上述條件，在其能耐受手術治療時，可考慮進行胰腺癌和肝轉移灶同期切除術，并于術后進行輔助化療。對胰腺癌術后出現的異時性肝轉移灶，可根據至肝轉移灶出現的時間作為判斷患者預后的簡單指標，對至肝轉移灶出現時間長且為孤立灶或局限于某肝段內的癌灶，結合患者一般狀況的評估結果，可考慮進行手術治療。隨著介入治療和免疫治療藥物的發展，胰腺癌肝轉移綜合治療的內涵得到進一步的擴大。遵循精準醫學的理念，對胰腺癌肝轉移的治療需“量體裁衣”，個體化治療才能達到最佳效果。因此，對胰腺癌肝轉移患者，應應用多學科診療模式，根據患者對化療方案的敏感性和耐受程度，結合患者的腫瘤病理學類型、基因層面檢測結果以及患者的一般狀況，建立包含手術、化療、放療、介入和免疫治療等多種手段在內的綜合治療體系，進行個體化精準治療，以治愈或控制腫瘤的發展。

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