心臟瓣膜關閉不全合并亞急性感染性心內膜炎患者的藥學監護

陳永妍 于麗 謝悅旭

摘 要 目的：探討臨床藥師在心臟瓣膜關閉不全合并感染性心內膜炎患者抗感染治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例心臟瓣膜關閉不全合并感染性心內膜炎患者的抗感染給藥方案制定的過程，從治療藥物監測、用藥方案調整等方面協助臨床醫師優化用藥方案，在用藥過程中做好用藥安全性監護。結果：臨床醫師采納臨床藥師建議，患者感染控制，未出現明顯不良反應。結論：在感染性心內膜炎的治療過程中，臨床藥師的參與可幫助臨床醫師選擇有效、經濟、安全的治療方案。

關鍵詞 感染性心內膜炎 抗感染治療 用藥監護 臨床藥師

中圖分類號：R542.42 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）23-0100-04

Pharmaceutical care of patients with cardiac valve insufficiency complicated with subacute infective endocarditis

CHEN Yongyan*， YU Li**， XIE Yuexu

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in the formulation of anti-infection plan in patients with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of the anti-infective plan in a patient with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Clinical pharmacists assisted clinicians in optimizing the drug therapy scheme and monitoring the safety and efficacy of medication by monitoring the use of therapeutic drugs and adjusting drug therapy schemes. Results： The clinician accepted the recommendation of clinical pharmacists and the disease was relieved and there was no obvious adverse reaction in the course of the treatment. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in the treatment of infective endocarditis can help clinicians effectively， economically and safely treat the patient.

KEy WORDS infective endocarditis； anti-infection treatment； drug monitoring； clinical pharmacist

感染性心內膜炎（infective endocarditis， IE）是一種全身性膿毒癥，在瓣膜、心內膜和大血管內膜上細菌聚集，并表現出各種臨床癥狀，如細菌血癥、血管栓塞和心臟疾病[1]。由于醫療環境的變化，感染性心內膜炎已經成為特定疾病人群的高發疾病尤其是瓣膜性心臟患者，其治療的復雜性日益增加[2]。感染性心內膜炎病死率高，預后差，合理的抗感染治療至關重要。本文通過臨床藥師對1例瓣膜關閉不全合并心內膜炎患者的抗感染藥物治療用藥的監護，探討臨床藥師的工作模式以及在臨床治療中可發揮的作用。

1 病史摘要

患者，男，43歲，身高170 cm，體重69 kg。以“勞累后心慌胸悶1年余，間斷發熱10 d余”為主訴入院。約1年前，患者出現勞累后心慌、胸悶，不伴有其他癥狀，休息后癥狀緩解，未治療。10 d前患者受涼后出現間斷發熱，熱峰38.9 ℃，口服退熱藥物后可降至正常。至當地醫院就診，心臟超聲檢查提示主動脈瓣贅生物及主動脈瓣大量反流，臨床診斷為感染性心內膜炎，送檢血培養陰性，經驗性靜脈給予美羅培南抗感染治療（具體用法用量不詳），發熱癥狀消失后轉至我院治療，無動物、毒品接觸史；既往高血壓12年，血壓最高220/110 mmHg，未規律服藥，血壓控制不佳。入院診斷：①感染性心內膜炎、主動脈瓣關閉不全；②高血壓病3級、極高危組。

2 治療過程

入院后第2天（D2）患者體溫正常，訴胸悶、心悸癥狀較前改善。聽診主動脈瓣聞及中度舒張期隆隆樣雜音；血常規：白細胞計數（WBC）8.7×109/L，中性粒細胞百分比（N）75.8%；肝功能：谷草轉氨酶（AST）86 U/L，谷丙轉氨酶（ALT）165 U/L；降鈣素原（PCT）0.01 ng/ml；心臟彩超提示感染性心內膜炎、主動脈瓣贅生物并重度關閉不全。暫未使用抗菌藥物治療，送檢血培養。

D9，患者經院內會診后行主動脈瓣置換+主動脈瓣贅生物清除術，術前細菌室電話回報血培養革蘭陽性菌生長，圍術期萬古霉素1 g術前用一次，術后q12h ivgtt。術后體溫38.0 ℃。

D10，患者鎮靜狀態，最高體溫38.5 ℃。血常規：WBC 11.4×109/L，N 84.9%；肝腎功能：AST 29 U/L，ALT 28 U/L，肌酐116 mmol/L；血培養回報緩癥鏈球菌，對氨芐西林、青霉素（MIC<0.06 mg/ml）、頭孢曲松、萬古霉素、美羅培南敏感。

D11，患者神志清，最高體溫39.4 ℃。血常規：WBC 13.4×109/L，N 84.9%；肝功能正常，肌酐148 mmol/L；血培養再次回報緩癥鏈球菌，藥敏同前。根據藥敏結果，臨床藥師建議停用萬古霉素，調整給藥方案為青霉素鈉320萬U，ivgtt，q4h，聯合慶大霉素8萬U，q12h，ivgtt。同時，建議用藥期間監測患者肝腎功能和電解質，注意觀察有無神經系統異常癥狀。臨床醫師接受建議并執行。患者住院期間監測腎功能及血鈉水平變化詳見表1。

D14，患者神志清，精神好，體溫正常；血常規正常；PCT 0.74 ng/ml；肝功正常，腎功能詳見表1；血培養陰性。

D24，患者一般情況良好，無發熱。血常規正常；肝腎功能正常；血培養連續三次陰性；藥師建議停用慶大霉素。

D39，患者感染指標和肝腎功能正常，停用青霉素，痊愈出院。

3 討論

3.1 經驗性抗感染治療的時機選擇

感染性心內膜炎患者院內死亡率較高，通常在15%～30%[3-4]。臨床治療中，需要根據患者的特點，經驗性給予抗菌藥物治療。病情較為穩定的患者，無心衰，可等待血培養結果出來后再開始進行治療[5]。

該患者10 d前發病，曾在院外使用美羅培南進行經驗性抗感染治療，有較好的治療效果。入院后患者病情穩定，無發熱，血象、降鈣素原均正常。臨床研究表明IE患者血培養的陽性率約為85%[3]，近期未接受抗菌藥物治療的感染性心內膜炎患者血培養的陽性率高達95%，而血培養陰性最常見的原因為血培養前接受抗菌藥物治療，其次可能病原菌為動物傳染病的致病微生物或真菌感染[6]。

本文患者院外未獲得血培養的陽性結果，無動物接觸史，院外抗菌藥物治療有效，血培養陰性考慮與抗菌藥物的使用有關，所以臨床藥師建議暫不予抗菌藥物治療，送檢血培養，監測患者感染指標及臨床表現，等待微生物學結果。

3.2 初始治療方案分析及用藥方案的調整

患者于入院后D9行主動脈瓣置換+主動脈瓣贅生物清除術，術前微生物室報血培養報革蘭陽性菌生長，圍手術期給予萬古霉素1 g q12h ivgtt治療。

患者術前本院血培養回報革蘭陽性細菌生長，藥敏結果未回示。根據臨床指南[7]，患者既往無人工心臟瓣膜手術史、無靜脈吸毒史，院內超聲主動脈瓣嚴重關閉不全，屬于天然瓣膜性IE，社區發病，判斷其致病菌以草綠色鏈球菌最為常見，其次為金黃色葡萄球菌。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》[7]（以下簡稱《指導原則》），心臟手術圍術期預防用藥應覆蓋常見污染菌為凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。結合該患者病史、用藥史（近期外院曾用抗菌藥物）以及院內微生物敏感性結果，選用萬古霉素可以覆蓋天然瓣膜感染性心內膜炎常見致病菌和圍術期可能污染菌。所以，根據臨床指南推薦意見[1-2，8]，該患者圍術期經驗性使用萬古霉素1 g q12h，ivgtt使用屬于合理。藥師建議用藥期間監測患者腎功能變化及萬古霉素血藥濃度。

術后第二天，血培養連續2次回報：緩癥鏈球菌，對萬古霉素、青霉素均敏感。萬古霉素使用48 h，患者體溫、感染指標較前升高，治療效果不佳，監測萬古霉素谷濃度11.73 mg/ml。萬古霉素治療感染性心內膜炎時谷濃度范圍要求在15～20 mg/ml才能保證病灶達到足夠高的殺菌濃度[9]，該患者治療效果不佳可能與谷濃度不達標有關，患者的肌酐水平較高（116 mg/ml）不宜增加萬古霉素用量。患者血培養緩癥鏈球菌對青霉素的敏感性良好（MIC<0.06 mg/ml）。臨床藥師綜合患者情況及臨床指南推薦[1-2，8]，建議臨床醫師停用萬古霉素。感染性心內膜炎足量足療程治療是降低其復發率的主要因素[8]，根據《指導原則》[7]，應選擇具有協同作用的2種殺菌藥物，根據PK/PD特點靜脈給予足夠劑量，充足的療程以達到良好的治療效果。根據國家抗微生物治療指南[10]推薦青霉素+慶大霉素治療方案。

該患者輕度腎功能不全，計算得出肌酐清除率為70.97 ml/min，青霉素雖然經腎代謝，輕中度的腎功能不全不需要減量，根據國家抗微生物指南[10]推薦劑量給予320萬U q4h ivgtt。慶大霉素在體內不代謝，以原型經腎排除，慶大霉素與青霉素聯合用藥治療感染性心內膜炎時的推薦用量為1 mg/kg q8h。根據患者的體重，標準推薦劑量為69 mg q8h（即6.8萬U q8h），但是考慮患者腎功能輕度減退，且與青霉素聯合使用，腎臟代謝壓力增大，腎毒性可能增大，同時慶大霉素耳腎毒性與濃度相關，臨床藥師建議減量少慶大霉素的用量，給予慶大霉素8萬U q12h+青霉素320萬U q4h ivgtt的用藥方案，并建議用藥期間密切觀察肝腎功能、聽力、神經系統、血鈉水平等指標的變化。

足療程治療是降低感染性心內膜炎復發率的重要手段[7]。相關指南[1-2，8，10]均推薦天然瓣膜感染性心內膜炎建議慶大霉素使用2周，而青霉素至少用藥4～6周。因此，住院第39天，患者感染性心內膜控制良好，青霉素已經使用4周，遂停藥出院。

3.3 抗菌藥物安全用藥監護

3.3.1 萬古霉素TDM和用法用量監護

萬古霉素是一種時間依賴性的殺菌藥物，PAE較長，AUC0～24 h/MIC是決定其療效的關鍵參數。為使感染灶內藥物濃度達到有效的殺菌濃度而不至于引起嚴重的不良反應，萬古霉素治療感染性心內膜炎時，其血清谷濃度應維持在15～20 mg/L[9]。因此，建議用藥期間注意監測萬古霉素谷濃度，并根據血藥濃度監測及時調整用藥量。此外萬古霉素輸注過快可導致紅人綜合征的發生，建議護理人員用藥時必須控制滴速，輸注時間>60 min，密切關注患者的變化，未出現不良反應。

3.3.2 不良反應監護

萬古霉素、慶大霉素均有耳腎毒性，用藥期間應監測腎功能和患者聽力。用藥期間患者未出現聽力異常。表1顯示，在萬古霉素用藥期間，肌酐一度升高，停藥后逐漸恢復正常。

該患者青霉素日劑量達1 920萬U，用量較大，如靜滴速度過快時，大量藥物迅速進入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經功能可致嚴重的中樞神經系統發應，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等（即青霉素腦病）。該病例用藥期間，未出現中樞神經系統不良反應。

青霉素鈉含有鈉離子，該患者使用大劑量青霉素鈉應警惕高鈉血癥的發生。正常成人體內含鈉總量為40～50 mmol/kg體重，其中60%～70%是可以交換的，總鈉量的50%存在于細胞外液，10%左右存在于細胞內液。成人每日飲食攝入鈉約100～200 mmol（約2.3～4.6 g）[11]。目前世界衛生組織推薦鈉鹽攝入量每日應少于6 g約（2.3 g鈉）[12]，尤其是高血壓患者。每100萬U青霉素鈉含39 mg[13-14]，該患者青霉素鈉日用量1 920萬U含鈉量約748.8 mg，加上0.9 %氯化鈉注射液中的鈉含量及飲食攝入，患者極易出現高鈉血癥（血液Na+≥145 mmol/L），最終導致患者出現軟弱無力、腹脹、心律失常等癥狀。該病例用藥期間囑其低鈉飲食，密切監測血鈉水平，監測結果未出現高鈉血癥。

由于感染性心內膜炎危險性大，在抗感染治療中通常會選擇使用廣譜全覆蓋的抗菌藥物治療。這種經驗性的治療不但會增加患者的治療費用，而且容易造成細菌耐藥性的產生。感染性心內膜炎的臨床表現差異較大，其臨床診斷標準存在一定的局限性，雖然有各種臨床指南的權威推薦，但臨床實際操作中缺乏個體化治療方案制定的意識和能力。該病例的治療過程有臨床藥師的參與，幫助臨床醫師為患者制定經濟效益最大化的個體化給藥方案，并避免或減少藥品不良反應的發生，在治愈患者的同時減輕了患者的經濟負擔。

參考文獻

[1] JCS， Japanese Circulation Society. JCS 2017 Guideline on Prevention and Treatment of Infective Endocarditis[J/OL]. Circ J， 2019， 83（8）： 1767-1809. doi： 10.1253/circj.CJ-19-0549.

[2] Baddour LM， Wilson WR， Bayer AS， et al. Infective endocarditis in adults： diagnosis， antimicrobial therapy， and management of complications： a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J]. Circulation， 2015， 132（15）： 1435-1486.

[3] Habib G， Lancellotti P， Antunes MJ， et al. 2015 ESC guidelines for the management of infective endocarditis[J]. G Ital Cardiol （Rome）， 2016， 17（4）： 277-359.

[4] 馬小軍， 楊文杰. 感染性心內膜炎的抗感染治療與進展[J]. 中國感染與化療雜志， 2017， 17（6）： 713-717.

[5] 顏青， 夏培元， 楊帆， 等. 臨床藥物治療學——感染性疾病[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2017： 206-214.

[6] 王輝， 任健康， 王明貴， 等. 臨床微生物學檢驗[M]. 北京：人民衛生出版社， 2015： 368-369.

[7] 抗菌藥物臨床應用指導原則2015年版[EB/OL].（2015-07-24）[2019-11-07]. http：//www.hnpa.org.cn/ attach/3/1708192350330649209.pdf.

[8] 中華醫學會心血管病學分會， 中華心血管病雜志編輯委員會. 2014 成人感染性心內膜炎預防、診斷和治療專家共識[J]. 中華心血管病雜志， 2014， 42（10）： 806-816.

[9] 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2011， 30（8）： 561-573.

[10] 國家衛計委醫政醫管局， 國家衛計委合理用藥專家委員會. 國家抗微生物治療指南（第2版）[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2017： 97-99.

[11] 王建枝， 錢睿哲. 病理生理學（第九版）[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2019： 22-23.

[12] 中國高血壓防治指南（2018年修訂版）[J]. 中國心血管雜志， 2019， 24（1）： 24-56.

[13] 衛生部合理用藥專家委員會. 中國醫師藥師臨床用藥指南（第2版）[M]. 重慶： 重慶出版社， 2015： 4-7.

[14] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知（化學藥和生物制品卷）[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2015： 635-636.