晚期原發性肝癌藥物研究進展

張穩穩 鄭曦孜 鄭小紅 劉小東

1.重慶醫藥高等?？茖W校藥學院，重慶 401331；2.重慶市藥物制劑工程技術研究中心，重慶 401331；3.重慶市長壽區中醫院藥劑科，重慶 401220

原發性肝癌（HCC）是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，位居我國常見惡性腫瘤的第4 位，腫瘤致死病因的第3 位［1］。手術切除是HCC 的首選治療方法，但大部分患者在確診時已是中晚期，僅有20%～30%的患者適合手術［2］。局部消融、介入栓塞化療、放療、全身化療等雖能改善患者的生活質量和生存獲益，但療效有限。索拉非尼（Sorafenib）是近十年臨床治療晚期肝癌的“金標準”藥物，但其療效遠不能令人滿意，且大量患者在治療中因嚴重不良反應而減量或停藥。近兩年來，隨著對HCC 發病機制的深入研究和新型分子靶向藥物及免疫療法等領域的突破，晚期肝癌的治療現狀顯著改善。本文將對晚期肝癌藥物最新的研發進展進行綜述。

1 新一代化療藥物

含阿霉素、氟尿嘧啶和絲裂霉素等細胞毒藥物的傳統化療方案治療晚期肝癌，不僅損傷肝功能，還可能加重肝炎、肝硬化，有效率低，毒副作用大。近年來，新型化療藥物奧沙利鉑因在臨床研究中，能控制晚期肝癌患者的病情進展，減輕癥狀，廣受重視［3］。EACH 研究［4］選取371 例無法進行根治性切除或局部治療的亞太晚期肝癌患者隨機（1:1）接受FOLFOX4 方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶聯用）及阿霉素單獨治療，結果顯示FOLFOX4 顯著提高患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（8.2%比2.7%，P=0.02）、疾病控制率（disease control rate，DCR）（53%比32%，P ＜0.001）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）（2.93 個月比1.77 個月，P ＜0.001）。主要研究終點總生存期（overall survival，OS）雖有延長（6.4 個月比4.9 個月），但差異無統計學意義（P ＞0.05）。FOLFOX 方案為晚期不能手術的亞洲肝癌患者提供了索拉非尼以外的治療選擇，但因采用阿霉素作為對照藥，且OS未達到主要研究終點，還需要進一步深入和擴大研究范圍，證明其臨床優勢。

2 分子靶向治療藥物

肝癌與多種基因突變、信號通路和新生血管增生異常密切相關。索拉非尼是首個顯著延長晚期肝癌患者OS 的藥物。受其啟發，眾多分子靶向藥物相繼進入HCC 研發管線，包括已廣泛應用的“重磅藥物”舒尼替尼、依維莫司、厄洛替尼等，也包括Linifanib、Selumetinib、Brivanib 等新型分子靶向藥物。這些藥物在Ⅰ/Ⅱ期臨床中表現良好，但在Ⅲ期臨床中，因療效欠佳或耐受性差等原因而失敗或終止研發［5］，導致索拉非尼后的十年中，無一分子靶向肝癌藥物獲批。直到2017 年，瑞格非尼（Regorafenib）和樂伐替尼（Lenvatinib）的出現，這一窘況才被打破。

2.1 瑞格非尼

瑞格非尼是索拉非尼一氟代衍生物，可阻滯與血管生成有關的多個蛋白激酶，如VEGFR1-3、酪氨酸受體激酶2（TIE2）、原癌基因KIT、RET 和腫瘤微環境相關受體（PDGFR、FGFR）等［6］。RESORCE 研究［7］選取573 例索拉非尼不耐受或無效的晚期肝癌患者隨機分組（2:1），研究顯示瑞格非尼顯著改善患者的OS、PFS 與ORR，中位OS 和PFS 為10.6 個月和3.1 個月，ORR 達到了11%，而安慰劑對照組的OS、PFS、ORR則分別為7.8 個月、1.5 個月和4%；兩組在安全性方面結果相似。基于上述結果，瑞戈非尼獲得美國食品和藥物管理局（FDA）優先審評，并于2017 年獲批二線治療HCC 適應證，成為10 年來唯一一個在索拉非尼治療失敗后，能顯著改善OS 的新型分子靶向藥物，為索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者提供了新的選擇。

2.2 樂伐替尼

口服多靶點激酶抑制劑樂伐替尼可阻滯包括EGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET 在內的一系列調節因子［8］。REFLEC 研究［9］中，954 例初治、轉移或不可切除的肝癌患者隨機（1:1）分組，樂伐替尼治療延長患者OS（13.6 個月比12.3 個月），達到非劣效性主要研究終點；3 個次要終點PFS、進展時間（time to progression，TTP）和ORR 方面，也顯著優于索拉非尼，樂伐替尼組中位PFS 是索拉非尼的2 倍（7.4 個月比3.7 個月，P ＜0.0001），ORR 接近索拉非尼的3 倍（24.1%比9.2%，P ＜0.0001），中位TTP 是索拉非尼的2 倍多（8.9 個月比3.7 個月，P ＜0.0001）；安全性方面，二組相似。值得關注的是亞太人群的OS 獲益顯著優于索拉非尼，OS 延4.8 個月（15.0 個月比10.2 個月，P ＜0.0001），同時，對于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，樂伐替尼的OS 獲益也顯著優于索拉非尼（14.9 個月比9.9 個月，P ＜0.0001）。基于上述結果，樂伐替尼2018 年獲批一線治療晚期肝癌新適應證。樂伐替尼可延長患者OS，更有效控制病情進展和緩解癥狀，同時對亞太地區和HBV 相關肝癌患者亞群療效更顯著，且安全性可控，是全球晚期肝癌患者可選擇的新的一線治療藥物。

3 免疫治療藥物

肝癌作為一種最為復雜的惡性實體瘤，近年來在免疫治療方面取得了重大進展。肝癌是具有免疫原性的腫瘤，免疫機制在肝癌的發生、發展和治療中具有重要作用。在病理情況下，免疫抑制配體和受體通過多種機制介導肝癌的免疫耐受，阻礙免疫反應殺傷癌細胞。因此，靶向肝癌的免疫逃逸機制，激活患者的免疫系統是十分可行的治療策略［10］。當前針對肝癌的免疫治療大致分為三類：間接免疫性治療、過繼性免疫治療和間接非免疫性治療。其中以免疫檢驗點抑制劑為代表的間接免疫療法已在晚期肝癌的治療中取得突破性的進展，是當前的研究焦點和前沿；另外，過繼性免疫細胞治療在臨床研究中也顯現出良好的潛力，備受關注［11］。

3.1 免疫檢驗點抑制劑

免疫檢驗點是免疫細胞擁有的具有調節和控制免疫應答持久性，保持自我耐受的負調節因子，對預防自身免疫，保護組織免受免疫附帶損傷至關重要。程序性細胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和細胞T 淋巴細胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4）是目前研究最透徹的兩個免疫檢驗點分子。免疫檢驗點抑制劑通過抑制負調節因子，激活T 細胞，使免疫系統能檢測和殺滅腫瘤細胞。3.1.1 納武單抗（Nivolumab）肝癌組織中PD-1 配體1（PD-L1）表達率高達74%，與肝癌的預后密切相關［12］。納武單抗結合PD-1 受體，阻斷PD-L1/PD-L2 介導的免疫抑制，恢復T 細胞的功能［13］，見圖1。圖1A 表示CTLA-4 與B7 相互作用及PD-1 與PD-L1 結合抑制T 細胞功能；圖1B 表示檢驗點抑制劑Tremelimumab和納武單抗可阻斷CTLA-4 與B7 的相互作用和PDL1 結合PD-1，增強T 細胞功能，消滅腫瘤細胞。

納武單抗的Ⅰ期臨床［14］選取48 例患者，其中7 例腫瘤至少縮小30%，3 例腫瘤完全消失，ORR 為15%。Ⅱ期臨床［15］選取214 例患者，43 例腫瘤縮小30%以上，ORR 為20%；另有64 例病情穩定，DCR 高達64%；9 個月生存率為74%，3～4 級不良反應率為20%；截至數據收集時，出現緩解的42 例中，有28 例（67%）緩解仍在持續；亞組分析顯示，一線治療患者有效率為20%，OS 為28.6 個月，二線治療的有效率為15%，OS 為15.6 個月。無論患者是否有HBV 或丙型肝炎病毒感染和PD-L1 高表達，納武單抗均能顯著提高晚期肝癌患者的OS。2017 年，納武單抗被FDA加速批準為晚期肝癌的二線治療藥物，成為首個肝癌免疫治療藥物，開啟了肝癌免疫治療的新時代。當前更大規模Ⅲ期臨床試驗（Checkmate-459）已經啟動，旨在挑戰索拉菲尼一線治療地位。

圖1 免疫檢驗點抑制劑抗HCC 作用的分子機制

3.1.2 派姆單抗（Pembrolizumab）派姆單抗是第二個獲批的抗肝癌免疫檢驗點抑制劑，作用靶點也是PD-1。Ⅱ期臨床［14］選取104 例索拉非尼治療無效或不耐受的患者，結果顯示，派姆單抗治療后ORR 為17%，其中1 例（1%）完全緩解為，17 例（16%）部分緩解；中位OS 為12.9 個月；18 例病情緩解的患者中，緩解持續時間＞6 個月占89%，患者生存期＞12 個月占56%。2018 年FDA 加速批準其為二線藥物治療晚期肝癌，另兩項關鍵性Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-240和KEYNOTE-394）已啟動，旨在進一步驗證其療效。

3.1.3 Tremelimumab Tremelimumab 是進展最快的靶向CTLA-4 檢驗點抑制劑。Ⅰ期臨床［15］中，Tremelimumab 單藥治療后患者PRR 為17.6%，DCR為76.4%，TTP 為6.48 個月。與射頻消融術聯用，中位TTP 為7.4 個月，中位OS 為12.3 個月［16］。理論上，兩種療法聯用可殺滅局部腫瘤同時激活全身免疫系統，抑制腫瘤快速生長，為后續治療贏得時間，獲得更好的療效。另外，兩項雙重檢驗點抑制劑（Durvalumab 和Tremelimumab）聯合治療晚期肝癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究已啟動，旨在評估抗PD-L1 和抗CTLA-4 藥物聯用的療效。

3.2 過繼性免疫治療

過繼性免疫治療是指從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，體外進行擴增和功能鑒定后回輸［17］。常用的細胞有T 細胞、細胞因子誘導的殺傷（cytokineinduced killer，CIK）細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞。

3.2.1 嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（chemeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）CAR-T 將抗原抗體的高親和性及T 淋巴細胞的殺傷作用相結合，構建特異性嵌合抗原受體，經基因轉導使T 細胞表達嵌合抗原受體，特異性識別并殺滅表達靶抗原的腫瘤細胞。以甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）為靶抗原構建CAR-AFP-T 細胞在HepG2 小鼠模型中療效顯著［18］。針對磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）的CAR-T 在小鼠體內能準確殺滅GPC3 陽性肝癌細胞，一系列靶向GPC3 的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究已啟動［19］。當前CAR-T 療法仍存在諸多的挑戰與難題，如“脫靶效應”和“細胞因子風暴”所致的嚴重不良反應等，若一一攻克，定能在肝癌——免疫治療中取得突破性進展。

3.2.2 CIK 細胞和NK 細胞療法 CIK 和NK 細胞對腫瘤細胞具有強大的細胞毒效應。臨床研究發現，CIK和NK 細胞療法輔助治療可改善患者預后，有望成為一種新興的肝癌切除術后的輔助療法［20-21］。

4 結語與展望

近年來，晚期肝癌藥物的研發進展較快。含奧沙利鉑的新一代系統化療方案，雖能提高亞太晚期肝癌患者的療效，但因Ⅲ期臨床采用低效、高副作用的傳統化療藥物阿霉素作為對照藥，且錯過了主要研究終點，而不能充分證明其臨床優勢，需進行進一步研究。新型分子靶向藥物樂伐替尼和瑞格非尼在晚期肝癌一、二線治療中的成功，改善了晚期肝癌藥物研發窘境和臨床治療現狀，給患者提供了新的治療選擇，尋找新靶點、進一步提高療效、克服耐藥性和改善安全性將是主要研究方向。免疫療法是晚期肝癌治療的“革命性”方法，檢驗點抑制劑在納武單抗和派姆單抗等臨床研究中表現出巨大的療效優勢，開啟了肝癌免疫治療的新時代，使得晚期肝癌的治愈成為可能，但仍需進一步驗證其安全有效性，找到能更準確預測療效的腫瘤標志物。

展望未來，隨著新型分子靶向藥物和免疫治療藥物的突破進展，晚期肝癌的治療效果和治療手段有了很大的改善和更多的選擇，但仍有巨大的未滿足的臨床需求。免疫治療與化療、放療、分子靶向藥物的聯合應用，是今后研究探索的主要方向和前沿領域，將為晚期肝癌的治療提供更多更好的可能性。