血清PTEN 水平與子癇前期患者氧化應激及妊娠結局的關系

萬淑梅 彭 萍 高 妍

南部戰區總醫院婦產科，廣東廣州 510010

子癇前期（PE）是妊娠期常見病，指妊娠20 周以后，出現血壓升高、蛋白尿，并伴有惡心、頭痛等癥狀，還可損傷心、肝腎等臟器，更為嚴重將出現宮內缺氧、胎死宮內等發生，威脅胎兒及患者健康［1］。現階段，PE發病機制較為復雜且未明確，可能與血管內皮細胞損傷、免疫損傷等因素有關，其中血管內皮細胞損傷是PE 發病的中心環節，與機體氧化應激聯系緊密［2］。第10 號染色體缺失性磷酸酶-張力蛋白同源物基因（PTEN）是一種抑癌基因，有研究表明［3］，其水平變化與多種惡性腫瘤均有關系，并可負調控PI3K/AKT 途徑來遷移、增殖細胞。近年來有研究發現，PTEN 在其外周血、胎盤組織中表達異常，并參與PE 的發生發展［4］。機體氧化應激參與PE 發病，PTEN 緊密聯系機體氧化應激，而目前對PTEN 在PE 中變化研究較少，因此，本研究通過探討血清PTEN 水平與PE 患者氧化應激及妊娠結局的關系，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月～2019 年2 月南部戰區總醫院（以下簡稱“我院）收治的PE 患者136 例，本研究已獲我院醫學倫理委員會批準進行。納入標準：①診斷標準參照《婦產科學》［5］中的有關規定；②自然受孕、單胎妊娠；③知情且簽署同意書；④所有研究對象均在我院生產。排除標準：①伴有妊娠期其他疾病者；②伴有惡性腫瘤者；③伴有免疫系統系統障礙者；④伴有認知功能障礙者；⑤伴有肝、腎、心等重要臟器損傷者；⑥有嗜酒、嗜煙等不良習慣者。將納入的PE 患者按照病情嚴重程度［6］的不同分為輕度組（n=67）和重度組（n=69），具體分類標準為輕度PE：妊娠20 周后，24 h 尿蛋白定量＞0.3g，且舒張壓＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收縮壓＞140 mmHg；重度PE：24 h 尿蛋白定量＞5.0 g，且舒張壓＞110 mmHg，收縮壓＞160 mmHg，并伴有上腹部疼痛等癥狀；血肌酐＞106 μmol/L；血小板＜100×109/L；24 h 尿量＜400 mL。另選取來我院進行體檢的同期健康妊娠女性60 名為對照組，各組基線資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

血清各指標檢測，所有PE 患者于住院次日抽取清晨空腹靜脈血5 mL，對照組于體檢當日抽取，采用廈門閩測儀器設備有限公司DT5-3 離心機，3000 r/min離心10 min，離心半徑為12 cm，離心后取上清，置于-20℃冰箱中保存待用。氧化應激指標檢測：血清超氧化物歧化酶（SOD）水平檢測采用黃嘌呤氧化酶法，丙二醛（MDA）水平檢測采用硫代巴比妥酸比色法，采用酶聯免疫吸附法檢測8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）水平；PTEN 指標表達檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測PTEN 水平。所有操作嚴格遵守相關試劑盒（武漢華美生物工程有限公司提供，生產批號：201611 24、20161206、20170109）說明進行。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

1.3 妊娠結局觀察

所有研究對象均進行隨訪，記錄母親及新生兒情況，若出現胎兒死亡、胎兒宮內窘迫、羊水污染≥Ⅲ度、胎盤早剝、心力衰竭及肺水腫、PE 等任意一項或多項，認為不良妊娠結局存在，其中不良妊娠者37 例，正常妊娠者99 例。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，多組間本比較行單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson 相關性分析各指標間的相關性；不良妊娠結局的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床各指標比較

輕度組、重度組PTEN、SOD 水平低于對照組，而MDA、8-iso-PGF2α 均高于對照組（P ＜0.05）；隨著病情嚴重程度的增加，血清PTEN、SOD 水平呈下降趨勢，而MDA、8-iso-PGF2α 呈上升趨勢（P ＜0.05）。見表2。

表2 各組臨床各指標比較（）

表2 各組臨床各指標比較（）

注：與對照組比較，aP ＜0.05；與輕度組比較，bP ＜0.05。PTEN：第10號染色體缺失性磷酸酶-張力蛋白同源物基因；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；8-iso-PGF2α：8-異前列腺素F2α

2.2 不同妊娠結局PE 患者臨床各指標比較

136 例PE 患者共發現不良妊娠者37 例，正常妊娠者99 例。不良妊娠者PTEN、SOD 水平低于正常妊娠者（P ＜0.05）；而MDA、8-iso-PGF2α 均高于正常妊娠者（P ＜0.05）。見表3。

表3 不同妊娠結局PE 患者臨床各指標比較（）

表3 不同妊娠結局PE 患者臨床各指標比較（）

注：PE：子癇前期；PTEN：第10 號染色體缺失性磷酸酶-張力蛋白同源物基因；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；8-iso-PGF2α：8-異前列腺素F2α

2.3 血清PTEN 水平與氧化應激指標之間的關系

Pearson 相關性分析顯示，PE 患者PTEN 與SOD呈正相關（r=0.596，P ＜0.05）；而與MDA、8-iso-PGF2α 均呈負相關（r=-0.468、-0.429，均P ＜0.05）。

2.4 PE 患者不良妊娠結局的多因素Logistic 回歸分析

以PE 患者是否發生不良妊娠結局為因變量，以表3 中差異有統計學的指標為自變量，建立多因素Logistic 回歸分析模型，正常妊娠結局=0，不良妊娠結局=1；以均值為界，低表達（降低）自變量較均值低，高表達（升高）自變量高于均值，其中高表達（升高）=0，低表達（降低）=1。經多因素Logistic 回歸分析顯示，血清PTEN 低表達、SOD 降低及MDA、8-iso-PGF2α升高是PE 患者不良妊娠結局的獨立危險因素（P ＜0.05）。見表4。

3 討論

PE 是孕婦在妊娠期中的一種特發性疾病，易產生不良妊娠結局，最終導致孕婦死亡［7-9］。有學者整理了危重孕產婦的臨床資料總計7794 份，結果顯示，重度PE 的占比高達59.25%，是排在首位危重疾病，嚴重影響妊娠期女性身心健康［10］。目前，PE 發病機制的理論如下：①滋養層細胞浸潤能力下降，子宮螺旋動脈受細胞浸潤過淺，繼而導致胎盤缺氧，大量分泌胎盤因子；②母體血循環進入了大量的胎盤因子，使機體氧化應激反應被激活，從而損傷血管內皮細胞功能，引發各種病變；由此可得，PE 的一項重要病理改變為氧化應激被激活［11-12］。PTEN 是蛋白酪氨酸磷酸酯酶，可通過半胱氨酸催化，但是在過氧化壞境下胱氨酸極易被氧化，則氧化失活PTEN，PTEN 參與體內氧化應激中［13］。周喬丹等［14］研究通過建立再表達細胞，增高細胞中PTEN 蛋白表達水平，增強細胞抵抗外源性的能力，調控抗氧化蛋白的表達，進一步使細胞抗氧化能力增強，因此，PTEN 參與機體氧化應激反應過程中。而PE 的疾病進展是否與PTEN 介導的氧化應激有關臨床研究較少，故本研究對血清PTEN 水平與PE 患者氧化應激及妊娠結局的關系展開探討，為臨床監測PE 患者的妊娠結局提供數據支持。

表4 PE 患者不良妊娠結局的多因素Logistic 回歸分析

當PE 患者機體出現氧化應激反應時，抗氧化酶減少，氧化產物增多，導致機體過度氧化，加重血管內皮損傷［15］。SOD 是機體內抗氧化酶，具有消除氧自由基作用；脂質過氧化反應的終末產物為MDA；8-iso-PGF2α 是花生四烯酸受氧自由基攻擊而形成的產物［16-17］，而在本研究結果中，隨著病情嚴重程度的增加，血清PTEN、SOD 水平呈下降趨勢；而MDA、8-iso-PGF2α 呈上升趨勢，說明了PTEN 參與PE 患者疾病的過程中，且PE 患者存在明顯的MDA、8-iso-PGF2α、SOD 水平異常。而本研究經Pearson 相關性分析可得PTEN 水平與SOD 呈正相關，與MDA、8-iso-PGF2α 呈負相關，也進一步說明PTEN、MDA、8-iso-PGF2α、SOD 與PE患者疾病進展有關。

現代藥理研究表明［18］，PTEN 通過激活STAT3 信號通路而逆轉氧化低密度脂蛋白對小鼠血管內皮功能的損傷；也可調節機體氧化應激反應來減輕氧化損傷內皮細胞。因此，PTEN 可調節血管內皮功能來影響機體疾病進展。楊柳［19］的研究顯示，PTEN 降低活性氧水平，改善Cu/Zn-SOD 蛋白的表達；亦有研究發現［20］，低表達PTEN 則使機體增多氧化產物。故而PTEN 可通過調節機體氧化系統，抑制機體氧化應激，進一步調節MDA、8-iso-PGF2α、SOD 水平。

對于PE 患者臨床治療思路為改善胎兒生長受限、胎兒死亡、胎兒宮內窘迫、羊水污染≥Ⅲ度等不良妊娠結局，因此早發現、早治療尤為重要，而本研究中不良妊娠者PTEN、SOD 水平低于正常妊娠者，MDA、8-iso-PGF2α 高于正常妊娠者，提示不良妊娠者機體出現明顯的PTEN、SOD、MDA、8-iso-PGF2α 水平異常，且經多因素分析顯示，血清PTEN 低表達、SOD 降低及MDA、8-iso-PGF2α 是其不良妊娠結局的獨立危險因素，因此臨床上可通過對上述指標的合理監測來控制PE 患者疾病進展。

綜上所述，PTEN 在PE 患者體內低表達，可通過對氧化應激指標的調控而參與PE 患者的疾病進展過程中，同時PTEN 表達較低是不良妊娠結局的危險因素，臨床上可通過對其合理監測而降低不良妊娠結局的發生率。